自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis，AE)泛指一類(lèi)針對中樞神經(jīng)系統抗原產(chǎn)生免疫反應而導致的腦病，多以急性或亞急性癲癇發(fā)作、認知障礙及精神癥狀為主要臨床表現。AE抗體可分為兩類(lèi)：一類(lèi)為抗神經(jīng)元細胞表面抗原抗體，以抗N－甲基－D－天冬氨酸受體(N－methyl－D－aspartatereceptors)抗體為代表，其他如抗甘氨酸受體(glycinereceptors)、代謝型谷氨酸受體(metabotropicglutamatereceptors)、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine－richglioma－inactivatedprotein1)、γ－氨基丁酸B型受體(gamma－aminobutyricacidBreceptors)、α－氨基－3－羥基－5－甲基－4－異唑丙酸受體(α－amino－3－h(huán)ydroxy－5－methyl－4－isoxazolepropionicacidreceptor)抗體等；一類(lèi)為抗神經(jīng)元細胞內抗原抗體，以抗Hu抗體為代表，包括抗Yo、Ri、Ma2、CV2[即抗坍塌反應調節蛋白5(collapsinresponsemediatorprotein5,CRMP5)]、神經(jīng)元突觸囊泡(amphiphysin)、谷氨酸脫羧酶(glutamicaciddecarboxylase)抗體等。臨床上多以前者為主，后者相對少見(jiàn)?？筂a2抗體相關(guān)AE目前在國外已報道約40例，國內僅有個(gè)例報道[1]，抗amphiphysin抗體相關(guān)AE在國內目前也僅有個(gè)案報道[2]。我們回顧性報道2例我院收治并確診的抗神經(jīng)元細胞內抗原抗體(抗Ma2及抗amphiphysin抗體)相關(guān)AE患者，總結其臨床特點(diǎn)，并進(jìn)行相關(guān)文獻復習，以提高臨床上對該類(lèi)AE的認識。

　　臨床資料

　　例1男性，36歲，因"反應遲鈍伴記憶力減退1周"于2015年9月13日入院?；颊哂谌朐呵?周無(wú)誘因出現反應遲鈍，表情木訥，呼叫可應答，記憶力下降，以近記憶為主，主要表現為10余分鐘前發(fā)生的事情不能回憶、忘記常用密碼，伴頭痛、嗜睡，嘔吐1次，無(wú)幻覺(jué)，無(wú)視物不清，無(wú)肢體活動(dòng)障礙及麻木感，無(wú)大小便障礙。發(fā)病前無(wú)前驅感染，無(wú)疫苗接種史。入院體檢：意識清楚，雙側面部痛觸覺(jué)對稱(chēng)正常，雙側鼻唇溝等深，伸舌居中。雙側肢體痛觸覺(jué)對稱(chēng)正常。四肢肌力Ⅴ級，肌張力適中。共濟運動(dòng)檢查正常。右側巴賓斯基征陽(yáng)性。腦膜刺激征陰性。

　　入院后完善相關(guān)檢查，血、尿、便常規和血液生化檢查結果均正常，甲狀腺激素抗體：甲狀腺球蛋白抗體118U/ml，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體497U/ml。甲狀腺功能正常。腫瘤四項、免疫功能六項、抗可提取性抗原抗體(ENA)譜、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)譜、抗心磷脂抗體譜均正常。腹部彩超示膽囊多發(fā)息肉。泌尿系彩超示前列腺稍大。體感誘發(fā)電位，腦干聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)誘發(fā)電位均未見(jiàn)異常。3h視頻腦電圖正常。胸部CT未見(jiàn)異常。顱腦CT示右顳葉及小腦半球低密度影，顱腦MRI平掃及增強掃描示左側基底節區、右側顳葉內側、枕葉及小腦半球內多發(fā)異常信號。行腰椎穿刺檢查，壓力105mmH2O(1mmH2O＝0.0098kPa)；腦脊液常規：白細胞計數2×106/L；生化檢查：蛋白526.09mg/L；免疫球蛋白40.7mg/L；一般細菌涂片、結核分枝桿菌涂片、新型隱球菌均為陰性。外送腦脊液及血清至武漢康圣達醫學(xué)檢驗所，間接免疫熒光法檢測血清抗Ma2抗體IgG陽(yáng)性，余抗體均為陰性。血液、腦脊液寡克隆區帶陰性。雙側睪丸、附睪及精索彩超示左側附睪囊腫。初步診斷為抗Ma2抗體陽(yáng)性AE。予甲鈷胺500μg3次/d，維生素B110mg3次/d營(yíng)養神經(jīng)治療，予艾地苯醌30mg3次/d改善腦代謝治療，12d后患者癥狀緩解，出院前復查顱腦MRI示左側基底節區，右側顳葉、枕葉及小腦半球內多發(fā)異常信號，與之前相比，病灶縮小。出院8個(gè)月后來(lái)院復查，一般情況較好，外送血清至武漢康圣達醫學(xué)檢驗所檢測自身抗體均為陰性，顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常，磁共振動(dòng)脈自旋標記成像(arterialspinlabeling，ASL)示腦血流灌注未見(jiàn)明顯異常。

　　例2女性，34歲，因"頭暈4個(gè)月余，反復發(fā)作肢體抽搐3個(gè)月余"于2016年3月21日入院?；颊?015年11月22日無(wú)明顯誘因出現頭暈、惡心，持續數秒后好轉。無(wú)發(fā)熱、頭痛。頭暈反復發(fā)作，嚴重時(shí)伴天旋地轉、視物模糊，持續數分鐘好轉。2015年12月3日出現胡言亂語(yǔ)，記憶力下降，自覺(jué)驚恐、心慌，手心出汗，每日發(fā)作10余次，癥狀逐漸加重，驚恐時(shí)伴表情呆滯，雙眼目視前方，左側口角不自主抽動(dòng)，持續半小時(shí)恢復正常，間斷發(fā)作，約3h發(fā)作1次。2015年12月23日突發(fā)四肢抽搐、強直，伴雙眼上翻、流涎，呼之不應，持續約5min后意識恢復。此后類(lèi)似發(fā)作共4次。2016年3月18日于門(mén)診行顱腦MRI(圖1)示雙側顳葉內側、海馬、海馬旁回腫脹，ASL(圖2A、圖2B)示右側海馬區和左側顳葉外側灌注高于對側。12h視頻腦電圖(圖3A)示右顳區見(jiàn)少量可疑尖慢波，間歇期癇性放電，發(fā)作期共監測到發(fā)作11次，臨床表現為自主神經(jīng)功能異常(面部起疙瘩，潮紅)、愣神、自動(dòng)癥(咂嘴、吞咽)。入院體檢：意識清楚，語(yǔ)言流暢，定向力、計算力、記憶力稍下降，MMSE評分28分。雙側面部痛覺(jué)對稱(chēng)，雙側鼻唇溝對稱(chēng)等深，伸舌居中。四肢痛觸覺(jué)對稱(chēng)正常。四肢肌力Ⅴ級，肌張力適中。共濟運動(dòng)檢查正常。腱反射正常。雙側病理征陰性。頸軟，腦膜刺激征陰性。

　　入院后完善相關(guān)檢查：血、尿、便常規、血液生化、免疫功能六項、ENA譜、抗核抗體譜、ANCA譜正常。心臟、腹部、泌尿系、婦科、乳腺彩超均未見(jiàn)明顯異常。胸部CT未見(jiàn)異常。行腰椎穿刺檢查，壓力約180mmH2O，腦脊液常規、生化檢查均未見(jiàn)異常。一般細菌涂片、結核分枝桿菌涂片、新型隱球菌均為陰性。外送腦脊液及血清至武漢康圣達醫學(xué)檢驗所，間接免疫熒光法檢測示血清抗amphiphysin抗體IgG陽(yáng)性，余抗體均為陰性。2016年4月7日至上海華山醫院行PET－CT示雙側顳葉(包括海馬)未見(jiàn)氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝異常增高灶，全身PET顯像未見(jiàn)異常，血清抗amphiphysin抗體IgG陽(yáng)性。初步診斷為抗amphiphysin抗體陽(yáng)性AE，予口服奧卡西平0.3g2次/d，潑尼松片30mg1次/d，癥狀明顯好轉。

　　1個(gè)月后患者無(wú)肢體抽搐、頭暈等癥狀發(fā)作，夜間仍偶有肢體不自主運動(dòng)，持續數分鐘后可自行緩解。2個(gè)月后上述癥狀完全消失，停服奧卡西平，僅口服潑尼松片20mg，1次/d維持治療。5月16日入院復查，行顱腦MRI平掃未見(jiàn)明顯異常，ASL示右側海馬和左側顳葉外側高灌注消失(圖2C)。3h視頻腦電圖示正常范圍腦電圖(圖3B)。外送血清至武漢康圣達醫學(xué)檢驗所檢測抗amphiphysin抗體為陽(yáng)性。

　　討論

　　AE臨床表現多為近記憶力下降及精神癥狀等，或為各種類(lèi)型的癲癇發(fā)作，甚至可引起癲癇持續狀態(tài)[3,4]。AE抗體可分為抗神經(jīng)元細胞內抗原抗體和抗神經(jīng)元表面抗原抗體兩類(lèi)，個(gè)別患者可出現多重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性[5]?？股窠?jīng)元細胞內抗原抗體相關(guān)AE常與腫瘤相伴，可合并小細胞性肺癌、乳腺癌、婦科腫瘤及淋巴瘤等。該類(lèi)AE由細胞毒性T細胞介導，而非抗原抗體本身的直接作用，腦組織可有CD8+T細胞浸潤，可導致進(jìn)行性不可逆神經(jīng)元損傷或凋亡，對免疫抑制劑治療反應較差。

　　抗Ma2抗體靶抗原Ma2蛋白廣泛存在于正常腦組織中，在睪丸干細胞中表達較為豐富。因此，抗Ma2抗體陽(yáng)性AE與睪丸生殖細胞瘤關(guān)系最為密切，其他相關(guān)腫瘤有非小細胞性肺癌、胃部腫瘤、乳腺癌等。Yamamoto和Tsuji[6]研究發(fā)現，50歲以下抗Ma2抗體AE男性患者即使腫瘤標志物及影像學(xué)檢查未發(fā)現腫瘤證據，也通常存在微小管內生殖細胞腫瘤。

　　抗Ma2抗體陽(yáng)性相關(guān)AE在國內已報道數例，常見(jiàn)表現有短期記憶減退、焦慮抑郁、癲癇發(fā)作、驚醒性癡呆、幻覺(jué)、情緒障礙、人格改變等，另有其獨特的臨床特征，較為常見(jiàn)的有發(fā)作性睡病、嗜睡、眼球運動(dòng)障礙、垂直凝視麻痹、快速眼動(dòng)期睡眠障礙、運動(dòng)減少、復視、眼瞼下垂、構音障礙、吞咽困難、共濟失調、猝倒、肌束震顫等[1,7,8]。臨床可伴發(fā)睪丸生殖腫瘤、肺癌等，免疫治療有效。

　　例1為抗Ma2抗體陽(yáng)性AE，早期癥狀較輕，主要表現為反應遲鈍及近記憶減退，伴輕微嗜睡，無(wú)發(fā)作性睡病，無(wú)癲癇發(fā)作?；颊唠p側睪丸、附睪及精索彩超示左側附睪囊腫，未見(jiàn)其他腫瘤，可定期復查以便早期及時(shí)發(fā)現腫瘤并切除。

　　抗amphiphysin抗體為一種罕見(jiàn)的自身抗體，廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統，主要位于神經(jīng)元突觸末梢神經(jīng)囊泡壁上，最初發(fā)現于乳腺癌和僵人綜合征患者中。目前報道其與小細胞肺癌、乳腺腫瘤、黑色素瘤相關(guān)[9,10]?？筧mphiphysin抗體陽(yáng)性患者體內常有其他共存抗體，如抗Hu、CRMP5抗體等，臨床表現多樣，包括僵人綜合征、周?chē)窠?jīng)病、小腦綜合征等，其神經(jīng)系統癥狀在腫瘤切除后可明顯得到改善[9,10]。喬雷等[2]首次報道了我國抗amphiphysin抗體相關(guān)神經(jīng)綜合征，臨床可表現為邊緣系統腦炎、腦干腦炎、僵人綜合征、小腦變性、周?chē)窠?jīng)病等，與國外報道類(lèi)似，均以非僵人綜合征為主，其中邊緣系統腦炎最為多見(jiàn)。

　　例2臨床表現為反復癲癇發(fā)作，精神行為異常、驚恐發(fā)作等，顱腦MRI示雙側顳葉內側、海馬、海馬旁回皮質(zhì)腫脹飽滿(mǎn)，癥狀好轉后復查病灶消失。ASL示病灶處為高灌注。腦電圖示發(fā)作期θ波活動(dòng)，間歇期癇性放電。結合血清抗amphiphysin抗體陽(yáng)性結果，且排外了其他病因可能[4]，故診斷為抗amphiphysin抗體陽(yáng)性AE。

　　影像學(xué)特征對AE的診斷具有重要作用[4,11]，其MRI多表現為顳葉、海馬等邊緣系統受累，確診AE的影像學(xué)表現需符合雙側邊緣系統受累而非單側受累[4,12]，單純皰疹病毒性腦炎、顳葉癲癇、膠質(zhì)瘤等可僅出現一側顳葉內側異常信號。我們報道的2例患者的影像學(xué)表現均符合既往報道AE的影像學(xué)的改變特點(diǎn)，病灶呈雙側性，隨著(zhù)癥狀好轉，病灶逐漸消失。

　　ASL對局部腦血流變化高度敏感，在癲癇發(fā)作間期呈局灶性低灌注及臨近發(fā)作期呈高灌注表現[13,14]。例2發(fā)病時(shí)，ASL右側海馬區和左側顳葉外側灌注高于對側，1個(gè)月后復查ASL高灌注消失，該表現與隨著(zhù)患者癲癇癥狀的好轉，病灶逐漸消失的特點(diǎn)相符。

　　目前已報道AE在急性期行腦PET－CT可見(jiàn)顳葉內側、海馬區FDG代謝異常增高灶[15]。該類(lèi)AE與惡性腫瘤關(guān)系密切，PET－CT對腫瘤的早期診斷具有重要價(jià)值。例2行PET－CT未見(jiàn)雙側顳葉FDG代謝異常增高灶，這與以往報道不同，可能與患者的發(fā)病時(shí)間較長(cháng)有關(guān)，同時(shí)也未發(fā)現腫瘤證據。

　　AE可表現為各種類(lèi)型的癲癇發(fā)作，腦電圖常表現為單側或雙側顳葉受累的癇性放電，部分表現為局灶性或廣泛性慢波。例1癥狀較輕且無(wú)癲癇發(fā)作，腦電圖結果正常。例2表現為反復癲癇發(fā)作，腦電圖異常，可見(jiàn)右顳區尖慢波，發(fā)作期θ波活動(dòng)，間歇期癇性放電。

　　AE的診斷需通過(guò)自身抗體檢測、腦電圖及顱腦MRI、PET等檢查后，排除其他自身免疫性疾病和感染性腦病[3,4,16]。自身抗體陽(yáng)性是診斷AE的決定性因素[17]。對于臨床癥狀不典型的病例，其確診則主要依賴(lài)于自身抗體檢測結果為陽(yáng)性，抗體檢測結果需緊密結合臨床癥狀，推薦將患者的腦脊液和血清同時(shí)送檢，以提高自身抗體檢測的敏感度和特異度[4,16]。與腦脊液相比，抗神經(jīng)元細胞內抗原抗體相關(guān)AE的血清檢測較易發(fā)現陽(yáng)性抗體[2,3]。當患者自身抗體檢測為陰性時(shí)，并不能完全排除AE的可能，需緊密結合患者的臨床癥狀、MRI改變并除外其他原因所致疾病后，可診斷為抗體陰性AE[4]。

　　對于A(yíng)E的治療，臨床上尚無(wú)統一的方案，目前治療的基本原則為免疫治療，同時(shí)積極尋找并切除腫瘤，積極病因治療同時(shí)予以對癥治療，提倡早診斷、早治療，改善患者預后，防止及減少病情復發(fā)。目前可選用的免疫治療方案包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。腫瘤篩查是AE診療的關(guān)鍵部分，切除腫瘤可明顯改善AE患者的癥狀及預后[3,4,16]。

　　總之，抗神經(jīng)元細胞內抗原抗體相關(guān)AE多表現為急性或亞急性近期記憶障礙、癲癇發(fā)作及精神癥狀，臨床上需提高對該疾病的認識和早期的診斷能力，以便盡早治療，改善預后。若在臨床上未找到腫瘤證據，建議對患者進(jìn)行密切觀(guān)察，定期隨訪(fǎng)，有條件者可行全身PET－CT篩查尋找腫瘤。