甲狀腺危象的臨床處理

　　甲狀腺危象是危及生命的急重癥，總體死亡率高，但少見(jiàn)，因此很多醫生對該病的認識不足、臨床經(jīng)驗欠缺。本文不僅總結了甲狀腺危象的所有藥物治療的具體使用方法，還從診斷與臨床表現、誘因、預防、預后等方面進(jìn)行了歸納。

　　1、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無(wú)甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數據，估計占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、記住這些誘因

　　常見(jiàn)誘因有感染、手術(shù)、創(chuàng )傷、精神刺激、應激及I-131治療等。在手術(shù)所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起者最多見(jiàn)，手術(shù)所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術(shù)前對甲亢未滿(mǎn)意控制所致。

　　近年來(lái)因甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起危象的報道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規術(shù)前準備。

　　一些非甲狀腺手術(shù)，包括拔牙等小手術(shù)也可誘發(fā)，應予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見(jiàn)于妊娠、分娩及前置胎盤(pán)等。

　　3、臨床表現有哪些？

　　1、發(fā)熱為突出表現，一般在38～41℃之間，可達42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　2、心動(dòng)過(guò)速是甲狀腺危象的典型表現之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　3、有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　4、出現心力衰竭和休克預示著(zhù)病情危篤。

　　4、臨床應如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無(wú)特異的診斷標準，主要靠臨床表現綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應按甲狀腺危象來(lái)對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個(gè)以半定量為基礎的臨床標準(見(jiàn)表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　5、注意預防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預防甲狀腺危象的基礎：

　　● 甲亢如選擇手術(shù)治療應先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手術(shù)，并在術(shù)前進(jìn)行進(jìn)一步的術(shù)前準備。

　　● 甲亢較重者在I-131之前應用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會(huì )引起甲狀腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、創(chuàng )傷等應積極治療，必要時(shí)加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監測病情。

　　6、甲狀腺危象的藥物治療

　　1. 足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉化的作用。但無(wú)丙硫氧嘧啶時(shí)甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內目前尚無(wú)靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學(xué)會(huì )和臨床內分泌學(xué)會(huì )在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內的甲狀腺激素無(wú)效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點(diǎn)滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時(shí)用大劑量碘來(lái)阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒(méi)有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會(huì )促進(jìn)甲狀腺激素的合成。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內降至正常水平。

　　碘過(guò)敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據血清鋰水平來(lái)調整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 關(guān)鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過(guò)去認為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應激，但研究發(fā)現一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關(guān)鍵藥物，現在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過(guò)早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他輔助治療

　?。?）血液透析/血漿置換

　　極嚴重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因對抗甲狀腺藥物過(guò)敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內明顯下降。

　?。?）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　?。?）β受體阻斷劑

　　可用于無(wú)心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應使用短效制劑。

　　7、一般治療和支持治療

　　1. 一般對癥治療

　　包括保證足夠熱量攝入及液體補充。

　?。?）補足液體

　　患者因發(fā)熱、大量出汗及嘔吐、腹瀉等，往往有較明顯失水，故每日補充液體應在3000～6000ml。

　?。?）退熱、降溫

　　可使用撲熱息痛等退熱藥。高熱患者必須使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降溫措施，必要時(shí)實(shí)施人工冬眠療法。

　?。?）避免使用水楊酸制劑

　　因其可競爭性與甲狀腺激素結合球蛋白結合，而使游離T3和游離T4水平升高。此外，大劑量水楊酸制劑還可使代謝率加快。

　　2. 支持治療

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黃及利尿劑，房顫伴快速心率者可使用洋地黃及鈣通道拮抗劑如異搏定等。

　　8、預后如何？

　　經(jīng)上述積極治療，有效者病情可在1～2d內明顯改善，一周內恢復。此后應逐漸減少碘劑及地塞米松的劑量直至停藥。

　　但甲狀腺危象的總體死亡率仍較高，占院甲狀腺危象患者的10%～75%。

　　危象搶救成功后要考慮甲亢的后續治療，應采用根治性方法，一般選擇手術(shù)治療，建議行甲狀腺全切。因在搶救過(guò)程中已使用大量碘劑，故I-131治療不適合近期應用，如未行手術(shù)者可在后期行I-131治療。

　　甲狀腺激素抵抗綜合征

　　2017 年4月 22 日-4月 23日，在大連國際會(huì )議中心召開(kāi)的第十屆默克中國論壇上，來(lái)自美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校戴衛.格芬醫學(xué)院的Brent A.Gregory教授為大家帶來(lái)了關(guān)于「甲狀腺激素抵抗綜合征」的精彩演講。

　　Brent A.Gregory教授重點(diǎn)闡述了主要的甲狀腺激素受體及三種甲狀腺激素抵抗綜合征類(lèi)型，包括細胞膜轉運功能缺陷、甲狀腺激素代謝缺陷及甲狀腺激素細胞核作用的缺陷。

　　甲狀腺激素受體及甲狀腺抵抗綜合征的分類(lèi)

　　甲狀腺激素受體主要分為α和β受體。下丘腦分泌CRH，垂體分泌TSH，促進(jìn)甲狀腺激素的分泌，而甲狀腺激素的分泌也對下丘腦、垂體產(chǎn)生負反饋的作用，如果α受體出現突變，反饋則出現異常。

　　在不同組織中，α、β受體的比例不同。α和β受體廣泛存在人體組織內，α受體主要存在于大腦、骨骼肌、骨骼、腸道及心臟內，而在肝臟、下丘腦及垂體中廣泛存在β受體（見(jiàn)圖1）。

　　圖1、TR亞型特異性通路及臨床表現

　　甲狀腺激素抵抗綜合征首先是細胞膜轉運的缺陷，一些組織需要細胞膜轉運體對甲狀腺激素產(chǎn)生反饋作用，主要的運載體包括單羧酸轉運體8 （MCT8）。一旦細胞膜轉運出現問(wèn)題，就會(huì )出現甲狀腺激素抵抗；第二個(gè)是甲狀腺激素代謝缺陷，即T3向T4轉化的缺陷，通常甲狀腺激素代謝紊亂更常見(jiàn)，比如甲亢、甲減；第三個(gè)是甲狀腺激素對細胞核作用的缺陷，當甲狀腺激素α受體和β受體出現突變時(shí)，將會(huì )導致甲狀腺激素對細胞核作用的缺陷。

　　甲狀腺激素抵抗綜合征的遺傳病變

　　甲狀腺激素抵抗綜合征的甲狀腺功能和臨床表現存在不一致。有的患者表現為T(mén)4升高，伴或不伴T(mén)3升高，TSH不受抑制，甲狀腺功能正?；蜻x擇性T3下降； 有的患者則表現為甲狀腺功能檢測正常，但出現臨床甲狀腺功能減退（見(jiàn)圖2）。

　　我們從甲狀腺激素細胞膜轉運缺陷、甲狀腺激素代謝缺陷及甲狀腺激素對細胞核作用的缺陷三個(gè)方面進(jìn)行闡述。

　　1、甲狀腺激素細胞膜轉運缺陷

　　主要原因是SLC16A2 基因突變導致的MCT8缺陷，又名Allan-Herndon- Dudley（AHD）綜合征，是X染色體遺傳。 甲狀腺激素檢查（TFT）表現為高T3、低T4，低rT3，TSH正?；蜉p度升高，臨床表現為低BMI、高代謝綜合征、肌張力減退、痙攣性四肢癱瘓、無(wú)法行走或罕見(jiàn)的共濟失調步態(tài)、失語(yǔ)或構音障礙及精神發(fā)育遲滯。 由于MCT8缺陷，T4和T3進(jìn)入細胞膜將出現障礙。

　　甲狀腺激素在神經(jīng)系統的發(fā)育上起著(zhù)重要的作用。T4經(jīng)星型細胞表面的轉運多肽被轉運至星型細胞內，在2型脫碘酶的作用下轉化為T(mén)3，一部分T3通過(guò)未知的轉運體轉運至星型細胞外，腦實(shí)質(zhì)中的T3 則被MCT8轉運體轉運至神經(jīng)元及寡樹(shù)突膠質(zhì)細胞內，一部分與甲狀腺激素受體結合，另一部分轉化為非活性T2。

　　如果細胞膜轉運出現障礙，甲狀腺激素作用于神經(jīng)細胞的路徑將出現中斷，這就可以解釋為什么MCT8缺陷的患者會(huì )出現精神發(fā)育遲滯、構音障礙等神經(jīng)系統的問(wèn)題。

　　2、甲狀腺激素代謝缺陷

　　甲狀腺激素代謝缺陷是硒代半胱氨酸結合蛋白2（SBP2）缺陷所致，為SECISBP2基因隱性遺傳。TFT表現為高T4和rT3，低T3，TSH正?；蜉p度升高，臨床表現為甲減、生長(cháng)發(fā)育遲緩、無(wú)精癥、免疫缺陷、對光線(xiàn)敏感、骨成熟延遲、肌病、聽(tīng)力減退。硒蛋白與2型脫碘酶密切相關(guān)，有些因素可影響硒蛋白的合成，其存在一些潛在的臨床表現。

　　甲狀腺激素代謝缺陷的潛在臨床表現

　　2型脫碘酶CC基因型多態(tài)性在人群中約占有16%，Panicker等的研究比較了T4（50ug）與T4（50ug）聯(lián)合T3（10ug）治療CC基因多態(tài)性的患者的療效。結果，一般健康狀況方面，T4/T3組明顯高于T4組；對于甲狀腺特異性癥狀，T4/T3組顯著(zhù)高于T4組；而對于治療滿(mǎn)意度，也是T4/T3組明顯高于T4組。

　　3、甲狀腺激素對細胞核作用缺陷

　　a）如果為高FT4、TSH不受抑制時(shí)，臨床表現為甲狀腺功能正常，心動(dòng)過(guò)速等，原因是對甲狀腺激素抵抗，是THRB基因顯性遺傳（很少為隱性遺傳），這種類(lèi)型是最為常見(jiàn)的甲狀腺激素抵抗綜合征；

　　甲狀腺激素對細胞核作用缺陷導致的甲狀腺激素抵抗，應用隔日250ug的T3治療7個(gè)月后，甲狀腺激素抵抗患者的甲狀腺腫明顯減輕甚至消失。

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