1906年德國神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默(AloisAlzheimer)首次報告了一例具有進(jìn)行性癡呆表現的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨海默病。

老年性癡呆，多發(fā)生于中年或老年的早期，癥狀是短期記憶喪失，認識能力退化，逐漸變得呆傻，甚至生活完全不能自理。

引起老年癡呆癥的最常見(jiàn)原因是阿爾茲海默病，占到老年癡呆患者半數以上。

阿爾茲海默病是一種常見(jiàn)的老年病，全球患者的總人數接近4000萬(wàn)。但這種病迄今為止無(wú)藥可醫，市面上雖然有幾種藥號稱(chēng)能治這種病，但它們都是些預防性藥物，僅能減輕部分癥狀，或者稍許延緩疾病的進(jìn)程，無(wú)法根治。不像癌癥，雖然也曾經(jīng)是一種不治之癥，但目前已經(jīng)有很多抗癌藥物的療效相當不錯，基本治愈的案例已經(jīng)非常多了。

正是在這一背景下，當美國《華盛頓郵報》于2019年5月刊登了一篇調查報道，稱(chēng)國際制藥業(yè)巨頭輝瑞公司故意放棄了一種具備抗阿潛力的“神藥”時(shí)，立刻在國際上引起了軒然大波。該文稱(chēng)這種“神藥”能夠把阿爾茲海默病的發(fā)病率降低64%，但因為它的專(zhuān)利快到期了，即使研制成功也掙不到什么錢(qián)，所以輝瑞公司故意隱瞞了這種藥的療效，將其束之高閣。

事實(shí)果真如此嗎？答案并不是那么簡(jiǎn)單。

原來(lái)，這種藥的中文藥品名稱(chēng)為依那西普（Etanercept），商品名叫做恩利（Enbrel），是輝瑞公司旗下的一款用于治療風(fēng)濕性關(guān)節炎的明星藥物，專(zhuān)利確實(shí)快到期了。2015年，輝瑞公司的幾名研究人員在分析醫療保險公司提供的一份報告時(shí)發(fā)現，使用依那西普的關(guān)節炎患者當中，得阿爾茲海默病的幾率要比不使用依那西普的對照組低64%，看上去效果相當顯著(zhù)。

但是，輝瑞并沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表這一數據，也沒(méi)有繼續研究下去，這才遭到《華盛頓郵報》的指責。那篇報道見(jiàn)報后，輝瑞第一時(shí)間做了回應，稱(chēng)當時(shí)輝瑞公司高層仔細研究了來(lái)自保險公司的數據，認為那個(gè)數據的顯著(zhù)性并不突出，藥效機理也不甚明確，再加上這種藥無(wú)法通過(guò)血腦屏障的阻攔，進(jìn)不了腦組織，因此也就很難影響到大腦細胞，研發(fā)難度太大，成功的概率很低，不值得繼續在它上面花錢(qián)了。

換句話(huà)說(shuō)，輝瑞認為當初他們放棄這個(gè)“神藥”的原因純粹是基于科學(xué)，與專(zhuān)利到期與否無(wú)關(guān)。

熟悉歐美藥物專(zhuān)利機制的人都知道，輝瑞關(guān)于專(zhuān)利的解釋是有道理的。歐美新藥的專(zhuān)利保護期是20年，扣除新藥研發(fā)所需要的時(shí)間，實(shí)際能夠賺錢(qián)的時(shí)間通常不到10年。為了多賺點(diǎn)錢(qián)，專(zhuān)利到期后制藥廠(chǎng)經(jīng)常會(huì )在藥物原有的分子結構基礎上稍加變化，然后申請新專(zhuān)利，再多保護一段時(shí)間。這種做法早就成了行業(yè)慣例，成功概率很高。如果是像依那西普這樣的情況，連適應證都變了，那么重新申請新的專(zhuān)利保護應該是一件很容易的事情。

那么，輝瑞關(guān)于該藥作用機理的懷疑有道理么？答案是不確定。依那西普其實(shí)就是一種腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，TNF是一種信號分子，當細胞在發(fā)現敵情時(shí)就會(huì )釋放TNF，啟動(dòng)炎癥反應，激活免疫系統殺死來(lái)犯之敵。但有時(shí)免疫系統會(huì )認錯人，攻擊自身器官和組織，風(fēng)濕性關(guān)節炎就是這樣一種自身免疫疾病。依那西普通過(guò)與TNF相結合，抑制了免疫系統的活性，從而減輕了關(guān)節炎的癥狀。

阿爾茲海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，此前一直被認為和淀粉樣蛋白在腦部的異常堆積有關(guān)。但根據這一正統理論設計的新藥無(wú)一例外全部以失敗告終，逼得科學(xué)家們不得不開(kāi)始重新考慮新的致病機理，慢性免疫炎癥反應就是其中之一，所以依那西普確實(shí)是有潛力的。至于說(shuō)到血腦屏障，這并不是一個(gè)難以克服的障礙。TNF能夠改變另外一些體積更小的信號分子的活性，從而間接地影響顱內的炎癥反應，因此輝瑞確實(shí)應該公開(kāi)這組數據，起碼可以給藥物研發(fā)人員提供新的信息。

不過(guò)，如果我們再深入考察一下阿爾茲海默病的藥物研發(fā)現狀，不難發(fā)現輝瑞也有自己的苦衷?？茖W(xué)界很早就有人懷疑炎癥反應是致病因素之一，論文檢索可以發(fā)現很多關(guān)于這一理論的研究論文。事實(shí)上，此前早已有人發(fā)現依那西普有可能對預防疾病有幫助，即使輝瑞不公開(kāi)數據，業(yè)內人士也早就知道了。相關(guān)研究也一直有人在做，可惜成功概率為零，無(wú)數人力物力全都打了水漂。

因此，這件事的核心問(wèn)題就是：阿爾茲海默病為什么那么難治呢？除了致病機理至今尚不明確之外，最根本的原因就在于這種病是一種慢性病，任何臨床試驗都需要堅持好多年才能看到結果。再加上這種病目前沒(méi)有合適的動(dòng)物模型，所有臨床試驗最終都得在人類(lèi)志愿者身上做，在目前這種新藥研發(fā)體制下，這就意味著(zhù)任何一次臨床試驗都要花費數千萬(wàn)美元的成本，即使像輝瑞這樣的跨國藥企也吃不消了。事實(shí)上，輝瑞早在2018年初就宣布徹底關(guān)閉了神經(jīng)疾病的新藥研發(fā)，不再在這一領(lǐng)域發(fā)力了，因為他們覺(jué)得這一領(lǐng)域“錢(qián)景”渺茫，實(shí)在是看不到希望。

這個(gè)案例告訴我們，很多時(shí)候，一種病之所以成為疑難雜癥，并不光是因為這個(gè)病的機理有多復雜，而是因為這個(gè)病的某些特征導致其不適合進(jìn)行人體試驗，研究成本太高所致。

另一個(gè)類(lèi)似的案例就是艾滋疫苗。這種疫苗的市場(chǎng)需求肯定是旺盛的，艾滋病的發(fā)病機理也早已明確，HIV病毒的特征更是很早就研究得一清二楚了。事實(shí)上，針對某種病毒的疫苗市面上已經(jīng)有很多了，疫苗研發(fā)領(lǐng)域的科研人員可謂駕輕就熟，但艾滋疫苗研究了這么多年依然難產(chǎn)，原因就在于艾滋病屬于不治之癥，科學(xué)家不敢直接拿健康志愿者做實(shí)驗，一旦失敗誰(shuí)也負不起責任，大家只能想盡各種辦法繞過(guò)這一限制，這就極大地增加了研發(fā)難度，導致研發(fā)費用暴漲。

要想解決這類(lèi)問(wèn)題，必須從根本上改變現有的新藥研發(fā)體制，比如改由政府出資，動(dòng)用國家的力量集體攻關(guān)，光靠私人企業(yè)很可能是不行的。