化療是抗腫瘤治療的主要手段之一，通過(guò)化療往往可使患者疾病得到控制。乳腺癌治療中化療也扮演中非常重要的角色，經(jīng)常先行化療控制腫瘤，之后進(jìn)行手術(shù)，這是普遍接受的治療策略。

近日發(fā)表在《科學(xué)》子刊《ScienceTranslationalMedicine》上的一項研究或顛覆了這一常識。該研究發(fā)現，乳腺癌術(shù)前化療，可能反而增加癌癥轉移風(fēng)險。

研究詳情

愛(ài)因斯坦醫學(xué)院的研究者注意到，一方面在化療方案中添加紫杉醇后，顯著(zhù)提高患者的完全緩解率，但并未提高患者的總生存率。另一方面，類(lèi)似于紫杉醇的化療藥物竟與血管生成、腫瘤生長(cháng)有關(guān)。這讓研究者百思不得其解，也促使他們開(kāi)展了這項研究。

首先，研究者在小鼠模型中證實(shí)了紫杉醇的療效。在多種不同類(lèi)型的乳腺癌小鼠模型中，研究人員分析了大量的生理指標，并確認紫杉醇的確可控制腫瘤生長(cháng)。在所有的小鼠模型里，腫瘤的生長(cháng)均得到延緩。

然而研究者卻發(fā)現，在紫杉醇的治療后，小鼠體內的“腫瘤轉移微環(huán)境”有所增多。“腫瘤轉移微環(huán)境”是一種在乳腺癌轉移過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的生理特征，這種微環(huán)境由三類(lèi)交織在一起的不同細胞組成：一類(lèi)是表達MENA蛋白的腫瘤細胞，一類(lèi)是血管周?chē)木奘杉毎?，另一?lèi)則是內皮細胞。這三種細胞的密度和乳腺癌轉移的風(fēng)險掛鉤?；熕幬镒仙即季箷?huì )增加腫瘤轉移微環(huán)境，這出乎了所有人的意料。

為了解釋這一奇怪的現象，研究人員又進(jìn)一步分析微環(huán)境中，哪些細胞出現了異常增加。實(shí)驗表明，紫杉醇影響了腫瘤間巨噬細胞的密度。后續的研究則表明，新增的巨噬細胞中，帶有TIE2/VEGF的巨噬細胞比例尤其多。這些結果提示，紫杉醇化療可能促進(jìn)血管生成，從而在抑制腫瘤生長(cháng)的同時(shí)，不小心為日后腫瘤的卷土重來(lái)鋪平了道路。

為了進(jìn)一步評估紫杉醇化療對小鼠血管生成的影響，研究人員通過(guò)熒光標記的方法，分析在固定時(shí)間內，血管由于異常生長(cháng)而出現破裂的次數。統計發(fā)現，在接受紫杉醇治療的9個(gè)小鼠樣本中，有4個(gè)出現了血管破裂，占總體比例的45%。而在對照組的10個(gè)小鼠樣本中，這一數字是0。

在晚期腫瘤中，血管的破裂是一個(gè)很常見(jiàn)的現象，這也利于癌細胞的傳播。然而，研究中所使用的均為早期乳腺癌小鼠模型。出現如此高頻率的血管破裂，就很異常了。研究人員認為，紫杉醇化療正是由于增加了腫瘤轉移微環(huán)境中的血管通透性，才使得癌細胞傳播和轉移的風(fēng)險出現上升。

糟糕的是，這一現象似乎并不限于紫杉醇化療。研究人員進(jìn)一步探索了其他化療藥物對腫瘤微環(huán)境的影響，并發(fā)現多柔比星/環(huán)磷酰胺等幾種常用的化療藥物，情況與紫杉醇類(lèi)似。這樣看來(lái)，化療增加腫瘤轉移的風(fēng)險，具有一定的普遍性。

讀到這里，一些讀者可能會(huì )指出，這都是小鼠實(shí)驗，不一定在人類(lèi)患者中有普適性。研究人員也想到了這點(diǎn)。因此，他們進(jìn)一步分析了人類(lèi)患者中的數據。在一項研究中，研究者分析了20例ER+/HER2-的乳腺癌患者的“腫瘤轉移微環(huán)境”密度。這些患者先是每周接受紫杉醇化療，連續治療12周，然后再接受4周期多柔比星/環(huán)磷酰胺方案治療?；熀?，患者病灶的確有縮小，但研究人員發(fā)現，大部分患者的“腫瘤轉移微環(huán)境”評分顯著(zhù)上升，有5例患者的評分上升了5倍之多。這些數據證實(shí)，化療會(huì )增加人類(lèi)患者乳腺癌轉移風(fēng)險，為乳腺癌患者帶來(lái)預料之外的長(cháng)期不良影響。

研究意義

既然腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞中TIE2/VEGF的表達會(huì )增多，那么是否抑制TIE2可減少“腫瘤轉移微環(huán)境”的增多?為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究者找到已得到美國FDA批準的TIE2抑制劑Rebastinib，并將其用于小鼠模型。結果如他們所料，表達TIE2/VEGF的巨噬細胞果然變少了，血管破裂等異?，F象完全消失。這些數據表明，Rebastinib與紫杉醇等化療藥物聯(lián)用，有望在起到控制疾病的同時(shí)，做到不增加腫瘤轉移的風(fēng)險。

當然，研究者也表示，還需要更多的研究，驗證這一策略在人體中的可行性。此外，醫生們也可以考慮改變目前的乳腺癌治療策略，比如先行手術(shù)，再對患者進(jìn)行化療。