鄭教授介紹，Cooper教授在國際糖尿病領(lǐng)域是很有影響力的學(xué)者，已發(fā)表文章570多篇。演說(shuō)題目“Uncomplicatingdiabetes”可以理解為“簡(jiǎn)化”糖尿病的復雜并發(fā)癥，降低糖尿病的致死致殘率。

　　Cooper教授引用ClaudeBernard的話(huà)：“醫生研究的個(gè)體是患者，臨床觀(guān)察讓我們知道了疾病的種類(lèi)和過(guò)程，但這對于我們了解疾病的本質(zhì)是遠遠不足的。”Cooper教授團隊在過(guò)去30年間的工作不僅僅在于描述糖尿病并發(fā)癥，并且還在于挖掘其形成的機制，從而找到創(chuàng )新的診斷和治療靶點(diǎn)。

　　糖尿病導致心腦血管疾病風(fēng)險升高以及眼部、腎臟和足部的并發(fā)癥，進(jìn)而帶來(lái)截肢、生活質(zhì)量下降、健康花費等問(wèn)題。然而，已有研究顯示，僅僅血糖控制不足以預防以上問(wèn)題的發(fā)生。因此很容易聯(lián)想到，在血糖之外還有其他影響并發(fā)癥發(fā)生的因素。20年前，Cooper教授就提出，糖尿病腎病的病生理過(guò)程包括代謝與血流動(dòng)力學(xué)因素的交互作用。

　　在接下來(lái)的演說(shuō)中，Cooper教授從糖尿病腎病開(kāi)始，詳細闡述了代謝（晚期糖基化終末產(chǎn)物AGE）與血流動(dòng)力學(xué)（AngⅡ）及其交互作用[活性氧族（ROS）]對糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的影響。

　　血流動(dòng)力學(xué)：AngⅡ

　　早在1989年，Cooper教授在研究中就發(fā)現，使用ACEI——依那普利和培哚普利可顯著(zhù)降低糖尿病患者的蛋白尿水平。ACEI主要抑制RAAS系統，因此可以推斷，在糖尿病腎病發(fā)生中，RAAS系統被活化。

　　代謝因素：AGE

　　Cooper教授介紹，AGE是蛋白質(zhì)在高血糖環(huán)境中被糖化形成的產(chǎn)物，主要與蛋白質(zhì)的賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸和胱氨酸結合，結合之后引起一系列包括蛋白質(zhì)電核、結構和功能方面的改變，因此可以啟動(dòng)其信號傳導的改變、ROS產(chǎn)生，從而導致并發(fā)癥的發(fā)生?；钚远驶衔铮╮eactivedicarbonyls）屬于高反應性的糖基化因子，過(guò)多將模擬糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。研究顯示，使用dicarbonyls清除劑——氨基胍，可以顯著(zhù)緩解腎臟的損傷。

　　鄭教授補充道，AGE同樣也存在于食物中，工業(yè)化食品如果同時(shí)含有太多糖和蛋白質(zhì)，就可能形成AGE。

　　已有研究顯示，如果使用藥物阻斷RAAS系統和抑制AGE的生成，或同時(shí)使用降糖藥物，可大大減少蛋白尿。研究還發(fā)現，AGE受體RAGE的激活導致諸多合并癥發(fā)生基礎。隨機臨床試驗顯示，如果在1型糖尿病合并CKD患者中使用AGE抑制劑Alagebrium，就可以顯著(zhù)減少蛋白尿和甲基化程度。

　　代謝與血流動(dòng)力學(xué)的交互：活性氧族（ROS）

　　高血糖時(shí)，將有多種途徑導致超氧化物生成增加，NAPDH超氧化物（Nox1、Nox2、Nox4、Nox5）可以導致一系列糖尿病相關(guān)反應。

　　如果通過(guò)藥物（GKT137831）抑制Nox1和Nox4的生成，就可減少蛋白尿，縮小斑塊面積，這為糖尿病并發(fā)癥的治療提供了另一途徑。

　　轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）

　　TGF-β是介導糖尿病腎病中腎纖維化的最主要信號通路。CDA1與CDA1結合蛋白（CDA1BP）結合將促進(jìn)TGF-β的生成，如果通過(guò)小分子或多肽阻止CDA1與CDA1BP的結合，就可抑制TGF-β的作用，這帶來(lái)另一種可能的治療途徑。

　　代謝記憶效應

　　Cooper教授指出，DCCT研究隨訪(fǎng)30年之久后顯示，強化治療組比標準治療組的死亡率低1/3！STENO-2也顯示出類(lèi)似效應。

　　鄭教授補充，雖然Cooper教授沒(méi)有提到，但中國大慶研究23年的隨訪(fǎng)結果和UKPDS后10年的隨訪(fǎng)結果也證明了這種代謝記憶效應。

　　早期強化的效應為何能持續如此之久？AGE、ROS和AngⅡ除了影響信號傳遞，還能導致翻譯后的蛋白質(zhì)修飾，這兩個(gè)途徑帶來(lái)表觀(guān)遺傳學(xué)的改變，進(jìn)而產(chǎn)生長(cháng)時(shí)效應。

　　DNA的甲基化可以修飾基因的轉錄，在疾病改變和恢復過(guò)程中都非常重要。例如，高血糖可以誘發(fā)內皮細胞的基因表達，且可以持續很長(cháng)時(shí)間，也就是說(shuō)，短暫的高血糖可引起持續的改變。但如果敲除組蛋白的甲基化，就可以阻止高血糖導致的后果。

　　鄭教授總結，代謝記憶效應提示，對并發(fā)癥預防的任何努力和懈怠都會(huì )在長(cháng)遠的將來(lái)顯示出不同結局。