糖尿病患者發(fā)生心衰的“惡兆八重奏”

　　德國慕尼黑Helmholtz中心的EberhardStandl教授強調，在糖尿病日常臨床實(shí)踐中，心衰也應成為一個(gè)重要關(guān)注領(lǐng)域。

　　EberhardStandl教授

　　弗雷明漢研究結果顯示，糖尿病患者充血性心衰（CHF）風(fēng)險大幅升高，其中男性糖尿病患者的心衰風(fēng)險是非糖尿病患者的2倍，而女性則更是高達5倍?？梢?jiàn)女性糖尿病患者更易發(fā)生心衰，易感性約為男性的兩倍。而研究顯示，風(fēng)險的升高似乎不完全是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病所導致，排除年齡、血壓、體重和膽固醇水平以及冠心病后，糖尿病患者的心衰高風(fēng)險仍持續存在。

　　UKPDS研究證實(shí)了糖尿病是心血管疾病的危險因素，更高的血糖水平可以預測更高的心血管風(fēng)險，其中就包括心衰風(fēng)險的顯著(zhù)升高。ONTARGET和TRANACEND研究也提示，血糖水平能夠預測CHF住院。NAVIGATOR研究患者的基線(xiàn)特征分析顯示，與糖尿病相關(guān)的危險因素同時(shí)也與心衰相關(guān)。

　　糖尿病心衰患者預后不良。REACH注冊研究顯示，糖尿病患者較非糖尿病患者的心衰住院率升高33%，心血管死亡和總體死亡率也均顯著(zhù)升高；在糖尿病患者中，基線(xiàn)心衰與心血管死亡和心衰住院獨立相關(guān)。

　　2009年一項對ACCORD、ADVANCE、UKPDS、VADT四項隨機對照臨床試驗進(jìn)行的分析表明，強化血糖控制并未減少心衰事件。而最近Standl教授等對SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS等9項糖尿病心血管轉歸研究的分析意外地證實(shí)，包括基于腸促胰素的藥物在內的一些治療能夠減少心衰住院，且獨立于藥物的降糖作用。然而，心衰作為一個(gè)重要的轉歸卻并未被美國食品與藥物管理局（FDA）指南所重視。也有證據顯示存在較高的心衰未診斷率，因此，糖尿病門(mén)診應將心衰診斷納入常規。

　　對于心衰發(fā)生的可能機制，Standl教授指出，由脂毒性和糖毒性、心臟能量超負荷、腎臟糖毒性等機制驅使的“惡兆八重奏”（冠心病、心肌病、心臟神經(jīng)病、微血管病、液體擴增、腎臟高滲、交感神經(jīng)系統過(guò)度激活、高血壓）導致糖尿病患者最終發(fā)生心衰及心血管死亡。此外，盡管沒(méi)有因果關(guān)系的證據，但低血糖也可能提示心血管不良預后。

　　降糖治療對心衰風(fēng)險的影響

　　StevenPMarso教授

　　美國德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心StevenPMarso教授指出，總體上，心衰的藥物和器械治療在糖尿病和非糖尿病患者中療效相當，不過(guò)多數證據都來(lái)自射血分數下降的心衰（HFrEF）；射血分數尚存的心衰（HFpEF）缺乏有力的轉歸證據，其治療策略多為推測。糖尿病患者由于多合并慢性腎臟?。–KD）、高血鉀、使用多種藥物，可能成為獲得最佳的心衰治療效果的挑戰。

　　對于心衰，血糖控制的作用仍未明確。一些降糖藥物也可能與心衰發(fā)生相關(guān)。PROACTIVE研究和RECORD研究均顯示，噻唑烷二酮治療組心衰增多。此后，由于FDA的要求，目前有大量糖尿病患者心血管轉歸試驗正在進(jìn)行或已完成。

　　Marso教授表示，最近SAVOR-TIMI53等幾項DPP-4抑制劑相關(guān)試驗結果公布，但其中的心衰結果也不一致，沙格列凈升高心衰風(fēng)險，腦鈉肽（BNP）升高、既往有CHF或CKD的患者風(fēng)險最高；阿格列凈可能升高心衰風(fēng)險；西格列凈的作用則為中性。EMPA-REG研究提供了SGLT-2抑制劑恩格列凈的陽(yáng)性轉歸證據，其結果顯示，應用恩格列凈可以顯著(zhù)減少心衰事件，具有臨床意義。

　　GLP-1RA與心血管病理：作用機制的臨床驗證

　　加拿大多倫多總醫院研究所MansoorHusain教授根據與心衰相關(guān)的糖尿病、血管和心臟病理生理學(xué)，探討了靶向胰高糖素樣肽1（GLP-1）治療對上述病理生理機制的作用，以及在高危2型糖尿病患者中靶向GLP-1治療心血管終點(diǎn)試驗的潛在意義。

　　首先，大量臨床前研究為靶向GLP-1的治療提供了證據基礎。研究提示，GLP-1及其代謝物對在缺血再灌注損傷中對離體心臟、心肌細胞和內皮細胞具有保護作用，可以增加冠脈血流和舒張動(dòng)脈；GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）和DPP-4抑制劑能夠激活心肌保護通路，改善心梗后的心肌存活；GLP-1、GLP-1RA和DPP-4抑制劑能夠提供腎小球濾過(guò)率和鈉排泄；GLP-1RA可通過(guò)心臟GLP-1受體依賴(lài)性釋放心房鈉尿肽（ANP）而降壓；GLP-1RA可在有腎病傾向的糖尿病小鼠中減少腎小球疾病和白蛋白尿；GLP-1RA可預防和穩定早期、輕度的動(dòng)脈粥樣硬化；GLP-1RA預防肥胖誘導的心肌??；GLP-1和GLP-1RA可預防血小板活化、凝集和血栓形成。

　　在高危糖尿病患者中，腸促胰素治療策略對心血管事件風(fēng)險的作用也得到了心血管終點(diǎn)試驗的驗證，對EXAMINE、SAVOR-TIMI53、TECOS、ELIXA研究的薈萃分析顯示，心血管事件主要終點(diǎn)為中性結果，SAVOR-TIMI53研究中沙格列汀組心衰住院則增多。有研究者分析指出，采用不同策略進(jìn)行降糖治療可能升高心衰風(fēng)險，其風(fēng)險大小依賴(lài)于研究方法、潛在療效和體重增加與否。

　　有關(guān)利拉魯肽在心衰患者中作用的FIGHT研究結果表明，利拉魯肽不能改善晚期心衰患者出院后的臨床穩定期且左室射血分數減低，在糖尿病合并晚期心衰患者中，利拉魯肽與體重輕度減輕和血糖控制改善相關(guān)。該研究還顯示，盡管未達到統計學(xué)顯著(zhù)性，但死亡或心衰住院和腎功能指標復合終點(diǎn)的數值有利于安慰劑組。

　　總之，Husain教授指出，GLP-1和GLP-1RA在受試者中的心血管作用包括降糖、血脂控制、減重、改善內皮功能、鈉和體液排出、血壓控制、抗炎作用、改變斑塊構成、小幅增加心率、缺血心肌保護以及改善心衰患者左室功能?；谀c促胰素治療的心血管轉歸研究LEADER和SUSTAIN6結果即將公布，其中LEADER初期結果達到了非劣性主要終點(diǎn)，并顯示了降低心血管風(fēng)險的優(yōu)效性；SUSTAIN6研究也達到其主要心血管事件非劣性終點(diǎn)，同時(shí)也顯著(zhù)降低了心血管風(fēng)險。這兩項研究或許將最終驗證腸促胰素對心衰作用如何。