EB病毒(Epstein－Barrvirus，EBV)是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與多種人類(lèi)腫瘤性疾病相關(guān)，如伯基特淋巴瘤(BL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T/自然殺傷(NK)細胞淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)及部分類(lèi)型的胃癌等。除腫瘤性疾病外，EBV感染還可引起多種非惡性淋巴增殖性疾病及自身免疫性疾病等?，F主要介紹兒童EBV感染及其相關(guān)疾病。

　　主要的兒童EBV感染相關(guān)疾病

　　傳染性單核細胞增多癥(infectiousmononucleosis，IM)

　　IM是原發(fā)性EBV感染所致的一種良性自限性疾病，多數預后良好。國內兒童IM發(fā)病年齡較早，高峰年齡為4～6歲。在西方國家，IM的發(fā)病年齡較晚，多為青少年和年輕成人。IM潛伏期約為6周，典型的臨床表現為發(fā)熱、咽扁桃體炎和頸部淋巴結大，可合并肝脾大、外周血異型淋巴細胞增高。多數IM病例的臨床表現及實(shí)驗室檢查在發(fā)病后1個(gè)月可恢復正常，但頸部淋巴結和疲勞癥狀可持續較長(cháng)時(shí)間。盡管多數IM預后良好，仍有少數患者可出現脾破裂(0.5%～1.0%)、上呼吸道梗阻(1.0%)及噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)等嚴重并發(fā)癥。

　　慢性活動(dòng)性EBV感染(chronicactiveEBVinfection，CAEBV)

　　CAEBV是一種EBV感染細胞的克隆增生性疾病，可以是寡克隆、單克隆和多克隆性增生，伴EBV持續活動(dòng)性感染，主要是頓挫性感染(abortiveinfection)，即表達有限的裂解感染抗原和潛伏感染抗原，較少病毒體(virion)的產(chǎn)生。CAEBV臨床表現多種多樣，其特征是IM樣癥狀持續存在或退而復現，主要表現為發(fā)熱、淋巴結大、脾大、肝炎等?；純和庵苎狤BV－DNA拷貝數明顯升高。根據病毒感染的細胞類(lèi)型，CAEBV主要分為T(mén)細胞型、NK細胞型(少數為B細胞型)。在2008年世界衛生組織關(guān)于淋巴瘤的分類(lèi)中將CAEBV歸入兒童系統性EBV＋T/NK細胞淋巴增殖性疾病(EBV＋T/NK－LPD)中。在西方國家，CAEBV主要為B細胞型。在我國、日本及其他東亞國家，CAEBV主要為T(mén)細胞型或NK細胞型，患兒預后很差，多數合并HLH、器官衰竭、惡性腫瘤等嚴重并發(fā)癥。目前，CAEBV最有效的治療為造血干細胞移植。

　　部分CAEBV患兒可伴蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏癥(hypersensitivitytomosquitobites，HMB)和牛痘樣水皰病(hydroavacciniforme，HV)。HMB和HV也屬于T/NK－LPD，可獨立發(fā)病，或伴隨CAEBV同時(shí)發(fā)病。HMB患兒表現為蚊蟲(chóng)叮咬后局部皮膚腫脹，出現紅斑、大皰、壞死性潰瘍及瘢痕。HV表現為暴露于陽(yáng)光的面部及上肢出現紅斑、丘疹，隨后發(fā)展為水皰，可有臍凹，水皰干涸結痂后可留有瘢痕。皮膚組織病理表現為表皮呈海綿狀、灶狀變性或角質(zhì)形成壞死，表皮內可有水皰形成，真皮內可見(jiàn)血管周?chē)馨徒M織細胞浸潤。HMB和HV均屬于T/NK－LPD，HMB病毒主要感染NK細胞，HV病毒主要感染γδT細胞。

　　EBV相關(guān)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(EBV－associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis，EBV－HLH)

　　HLH是以發(fā)熱、肝脾大、血細胞減低、高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的臨床綜合征。HLH可分為2種類(lèi)型：原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH包括家族性HLH(FHL)和一些原發(fā)性免疫缺陷。EBV－HLH是繼發(fā)性HLH中最重要的類(lèi)型，多見(jiàn)于我國、日本等亞洲人群，提示基因遺傳背景可能影響其發(fā)病機制。在我國兒童EBV－HLH病例中，部分患兒(8/67例)可檢測到PFR、UNC13D和XIAP基因突變。EBV－HLH時(shí)，病毒感染的靶細胞主要為T(mén)淋巴細胞或NK細胞，導致感染細胞功能缺陷，異常增生，產(chǎn)生高細胞因子血癥以及巨噬細胞活化，引起廣泛組織損傷。EBV－HLH預后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預后越差。除常規的對癥支持治療外，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。

　　X連鎖淋巴組織增生綜合征(X－linkedlymphoproliferativesyndrome，XLP)

　　XLP是一種比較罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病，每100萬(wàn)個(gè)男性中有1、2例，可分為XLP1和XLP22種亞型。XLP1型相對常見(jiàn)，突變基因為SH2D1A，主要表現為3種臨床亞型：(1)病毒感染后異常免疫反應導致的HLH或嚴重IM(主要為EBV)；(2)丙種球蛋白血癥；(3)淋巴增殖性疾病(惡性淋巴瘤)。XLP2型突變基因為XIAP，主要臨床亞型：(1)HLH(多與EBV感染相關(guān))；(2)丙種球蛋白血癥；(3)炎癥性腸病。EBV感染在XLP個(gè)體HLH或致命IM的發(fā)病中發(fā)揮著(zhù)重要作用。XLP個(gè)體在原發(fā)性EBV感染時(shí)，不能有效控制感染，導致病毒感染的B淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞以及巨噬細胞的廣泛增生，釋放大量細胞因子，從而誘發(fā)HLH或致命IM，最終引起多器官衰竭，病人死亡。

　　腫瘤性疾病

　　1.BL

　　BL為高度惡性的B細胞腫瘤，多發(fā)生于非洲兒童。男多于女，在我國多為兒童和青年人。好發(fā)于頜骨、顱面骨、腹腔器官和中樞神經(jīng)系統，一般不累及外周淋巴結和脾。BL可分為地方性BL(endemicBurkitt′slymphomas，eBL)、散發(fā)性BL(sporadicBurkitt′slymphomas，sBL)以及HIV相關(guān)的BL3種類(lèi)型。其中eBL與EBV感染關(guān)系最為密切，95%以上病例與EBV感染相關(guān)，是撒哈拉以南非洲兒童中最常見(jiàn)的腫瘤。而在sBL中，僅有20%患者的腫瘤組織中可以檢測到EBV。在HIV相關(guān)BL中30%～40%患者腫瘤組織中可以檢測到EBV。

　　2.HL

　　HL為B細胞來(lái)源的惡性腫瘤，是西方國家最常見(jiàn)的淋巴瘤之一，其每年新發(fā)病率約為3/100000。新修訂的歐美淋巴瘤分類(lèi)[RevisedEuro－peanAmericanLymphoma(REAL)/WorldHealthOrganization(WHO)classification]將HL分為2種類(lèi)型：經(jīng)典型HL和結節硬化型HL(NLPHL)。EBV感染主要與經(jīng)典型HL相關(guān)。在經(jīng)典HL中，EBV陽(yáng)性檢出率為20%～40%。而在NLPHL中，EBV多為陰性。在發(fā)達國家，EBV陽(yáng)性的HL主要集中在兒童及老年人，尤其是10歲以下的兒童。我國兒童HL與EBV感染關(guān)系密切，EBV陽(yáng)性檢出率為72.2%。

　　3.移植后淋巴增殖性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorder，PTLD)

　　PTLD是最常見(jiàn)的兒童移植后腫瘤。大多數PTLD來(lái)源于B淋巴細胞，與EBV感染相關(guān)，表現為EBV感染B淋巴細胞的異常增生。相比于成人，兒童PTLD的發(fā)病風(fēng)險要高，因為多數移植患兒尚未發(fā)生EBV原發(fā)感染，缺乏病毒特異性殺傷細胞，不能有效控制感染。

　　4.NPC

　　NPC是上皮來(lái)源的惡性腫瘤，在我國南方、非洲地中海地區以及部分中東地區比較常見(jiàn)。研究發(fā)現，未分化NPC與EBV感染密切相關(guān)。兒童NPC比較少見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為13歲，男童發(fā)病率高于女童。在中國，16歲以下NPC患者僅占NPC患者總數的1%～2%。兒童NPC最常見(jiàn)的臨床癥狀是頸部出現無(wú)痛性腫塊，發(fā)現時(shí)腫塊可能非常大。組織病理類(lèi)型多為WHOⅢ型，為未分化NPC，存在局部播散和遠處轉移。

　　5.成熟T/NK細胞非霍奇金淋巴瘤(matureT－andNK－cellnon－Hodgkinlymphoma)

　　其是一類(lèi)相對罕見(jiàn)的疾病，在美洲中部、南部以及亞洲人群發(fā)病率較高，據統計其在美國發(fā)病率約為0.65/100000。這類(lèi)疾病多與EBV感染相關(guān)，由結外T/NK細胞淋巴瘤(ENKTCL)(鼻型或鼻外型)、T/NK細胞慢性淋巴增殖異常、兒童全身性EBV陽(yáng)性淋巴增殖異常、HV、肝脾T細胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚γδT細胞淋巴瘤等疾病組成。

　　ENKTCL典型表現為鼻部受損，可累及上顎和眼眶，除鼻部外，還可影響皮膚、呼吸道和胃腸道，在亞洲東部和拉丁美洲發(fā)生率較高，侵襲性發(fā)展，病死率高。

　　牛痘樣水皰病樣T細胞淋巴瘤(hydroavacciniforme－likeT－celllymphoma)是一種EBV相關(guān)的皮膚腫瘤，主要發(fā)生在亞洲東部和拉丁美洲的兒童和青少年中。主要表現為牛痘樣水皰病樣皮疹，部分患者可出現淋巴結大、肝脾大等系統癥狀。多數患者伴有CAEBV。

　　肝脾T細胞淋巴瘤(HepatosplenicT－celllymphoma)是侵襲性的γδT細胞腫瘤，主要發(fā)生在年輕男性中。

　　皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneouspanni－culitis－likeT－celllymphoma，SPTCL)是來(lái)源于成熟TCRαβ陽(yáng)性的細胞毒性T淋巴細胞的腫瘤。好發(fā)于中青年，兒童亦有發(fā)生，最小發(fā)病年齡為5個(gè)月；多見(jiàn)于四肢，可累及軀干、面部，主要表現為皮下斑塊、結節，可有壞死、潰瘍。SPTCL可出現HLH。

　　原發(fā)性皮膚γδT細胞淋巴瘤(PrimarycutaneousgammadeltaTcelllymphoma)預后很差，主要發(fā)生在成人，兒童病例也有報道。

　　6.EBV相關(guān)平滑肌肉瘤(smoothmuscletumors，SMTs)

　　SMTs是一種比較罕見(jiàn)的腫瘤，主要發(fā)生在HIV感染的兒童中，在兒童HIV感染相關(guān)腫瘤中居第2位[18]。除HIV感染外，在器官移植及先天性免疫缺陷個(gè)體中也可發(fā)生EBV相關(guān)SMTs。

　　自身免疫性疾病

　　自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應，導致自身組織損害所引起的疾病。目前，在自身免疫性疾病中，多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)和系統性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)被證實(shí)與EBV感染相關(guān)。

　　1.MS

　　MS是一種累及中樞神經(jīng)系統的慢性炎癥性、退行性自身免疫性疾病，起病年齡集中在20～40歲，多見(jiàn)于女性，兒童MS病例相對少見(jiàn)。EBV感染是MS的重要危險因子之一。研究發(fā)現EBV陰性的個(gè)體只有在感染EBV后才有可能發(fā)生MS。而既往EBV感染表現為IM的個(gè)體，MS的發(fā)病風(fēng)險較無(wú)此病史者升高2.3倍。盡管EBV在MS的發(fā)病中發(fā)揮著(zhù)重要作用，但EBV不是MS發(fā)病的必要因素。有研究者認為在多數病例中，MS是EBV感染具有遺傳易感性的個(gè)體后比較少見(jiàn)的一種并發(fā)癥。

　　2.SLE

　　SLE是一種累及多系統的自身免疫性疾病，多發(fā)于青年女性，幼兒或老人也可發(fā)病。SLE臨床表現多種多樣，可累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、心臟、腎臟等各個(gè)系統，特異性皮損有蝶形紅斑、盤(pán)狀紅斑等。EBV與SLE的相關(guān)性與MS不同。對SLE來(lái)說(shuō)，既往IM病史與其發(fā)病不存在相關(guān)性，但有證據提示，未感染過(guò)EBV的個(gè)體SLE的發(fā)病風(fēng)險較低。

　　其他

　　在兒童中EBV感染引起的疾病多種多樣，除上述疾病外，EBV相關(guān)急性心肌炎在兒童中也有報道。而在HIV－1感染兒童中，EBV可能與間質(zhì)性肺炎存在相關(guān)性。

　　綜上所述，EBV是一種在兒童具有重要臨床意義的病毒，EBV感染可引起兒童非惡性淋巴增殖性疾病、腫瘤性疾病及自身免疫性疾病等，因此，需要重視兒童EBV感染及其相關(guān)疾病的診治。