神經(jīng)肌肉疾病是累及周?chē)窠?jīng)、神經(jīng)肌肉連接處和肌肉組織的一組疾病，主要表現為肌收縮力減退或消失以及肌肉萎縮等。其中重癥肌無(wú)力、進(jìn)行性肌營(yíng)養不良、周期性癱瘓較為多見(jiàn)。本文就神經(jīng)肌肉相關(guān)臨床試驗進(jìn)展進(jìn)行介紹。

　　胸腺切除術(shù)治療

　　繼Sauerbruch報告，在1911年首次對一例同時(shí)患有自身免疫性重癥肌無(wú)力和甲狀腺疾病的患者施行胸腺切除術(shù)一個(gè)多世紀，以及Blalock為6例重癥肌無(wú)力患者施行非胸腺瘤胸腺切除術(shù)75年后，一項國際隨機試驗再次顯示了這種手術(shù)干預措施明顯有益的效果。

　　該研究共納入了126例年齡18-65歲、病程不超過(guò)5年的全身性非胸腺瘤性重癥肌無(wú)力患者，并比較了經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術(shù)（Extendedtrans-sternalthymectomy）聯(lián)合隔日強的松治療與單用隔日強的松治療對受試者的療效。其結果顯示，接受手術(shù)切除組患者具有更好的主要終點(diǎn)，也就是較低的時(shí)間加權平均重癥肌無(wú)力定量評分（6.15vs8.99，P＜0.001）和更低的隔日強的松劑量（44mgvs60mg，P＜0.001）。胸腺切除組患者需要硫唑嘌呤進(jìn)行額外免疫抑制（17%vs48%，P＜0.001），或因急性加重而住院治療（9%vs37%，P＜0.001）的比例也更少。

　　亞組分析發(fā)現，手術(shù)治療對于年齡＜40歲組和40-65歲組患者有類(lèi)似效果，但事后分析表明，上述兩個(gè)主要終點(diǎn)都僅在年齡＜50歲組患者中存在顯著(zhù)性差異。這一發(fā)現與臨床實(shí)踐中主要針對年齡＜50歲患者進(jìn)行胸腺切除術(shù)的常規做法相一致。用于這項研究的胸腺擴大切除術(shù)需要進(jìn)行正中胸骨切開(kāi)，以便切除其大多數的胸腺組織。在世界各地，已有許多微創(chuàng )手術(shù)技術(shù)（如胸腔鏡胸腺切除術(shù)）在應用。與正中胸骨切開(kāi)術(shù)相比較，微創(chuàng )技術(shù)通常有更好的美容效果和更短的術(shù)后恢復時(shí)間，但后者被排除在了該試驗之外。理論上，下一個(gè)隨機試驗應比較各類(lèi)不同胸腺切除技術(shù)的效果，但這種比較并非易事。此外，對該試驗過(guò)程中收集的胸腺組織和生物標志物材料做進(jìn)一步的詳細分析，很可能會(huì )為優(yōu)化重癥肌無(wú)力患者的治療建議提供更多有用信息。

　　糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑

　　盡管胸腺切除試驗取得了成功，但糖皮質(zhì)激素單用或與免疫抑制劑聯(lián)用，仍然是重癥肌無(wú)力治療的支柱。一項隨機、安慰劑對照試驗顯示，硫唑嘌呤和環(huán)孢素治療對重癥肌無(wú)力有效，但有關(guān)霉酚酸酯的2項研究沒(méi)能發(fā)現其有明顯效果。2016年發(fā)表的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，在為期12個(gè)月的研究期間，接受甲氨蝶呤治療的50例重癥肌無(wú)力患者，沒(méi)能達到其主要終點(diǎn)（潑尼松的劑量-時(shí)間曲線(xiàn)下面積）。

　　作者認為，該研究寬泛的納入標準可能有利于那些年齡在50歲以上，且病情較平均水平為輕的參與者，并導致其更難找到治療組之間的療效差異。其12個(gè)月的研究時(shí)間較沒(méi)有產(chǎn)生明顯效果的霉酚酸酯研究更長(cháng)，卻較取得成功的硫唑嘌呤研究更短。因此，上述甲氨蝶呤的研究時(shí)間可能仍然太過(guò)短暫。

　　反義寡核苷酸制劑

　　在胸腺切除試驗開(kāi)始之際，首個(gè)使用反義寡核苷酸制劑-drisapersen肌內注射治療Duchenne型肌營(yíng)養不良癥的試驗已成功完成。其報告了與使用eteplirsen（另一種具有不同化學(xué)組成的反義寡核苷酸制劑）類(lèi)似的結果。然而，使用drisapersen皮下給藥的后續3期臨床試驗，未能達到主要終點(diǎn)（6分鐘步行試驗的差異）。

　　2016年，2項有關(guān)drisapersen或eteplirsen長(cháng)期治療有效性和安全性的研究結果得以發(fā)表。這2項開(kāi)放標簽研究分別納入了12例基線(xiàn)年齡為6-14歲或7-11歲的Duchenne型肌營(yíng)養不良癥男孩，并分別給予了為期3~3.5年的治療。2項研究都是活性治療組與歷史對照組的比較，且都得出了治療組患者行走能力喪失較慢的結論。這些研究結果表明，目前可用的外顯子跳躍藥物還不足以在治療1年后即顯示出明顯的獲益，但不能排除其在更長(cháng)時(shí)間治療后可能有效。而患者年齡、臨床過(guò)程的異質(zhì)性，以及主要和次要終點(diǎn)指標的選擇等，可能都是這些試驗中難以控制的關(guān)鍵變量。

　　2016年，使用寡核苷酸治療脊髓性肌萎縮取得了重要進(jìn)展。一項針對小鼠模型的研究顯示，一種可以通過(guò)靜脈輸注到小鼠全身（包括大腦）的肽結合寡核苷酸，對該病有顯著(zhù)療效，可使模型鼠的中位數生存期從12天延長(cháng)到167天。此外，在人類(lèi)中開(kāi)展的、使用類(lèi)似寡核苷酸或腺相關(guān)病毒作為輸送載體的實(shí)驗正在繼續，且已公布了有希望的初步結果。

　　大多數臨床研究都應強調設置一些核心終點(diǎn)指標、并熟知其變異性和疾病自然史的重要性。針對罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉疾病的臨床試驗可能極具挑戰性，但上述成功范例表明，一些罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉疾病的病程，有望在不久的將來(lái)發(fā)生重要改變，相關(guān)患者的生活質(zhì)量也可能有明顯改善。