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Ibrutinib治療慢性GVHD,療效如何?

2016-12-24 來(lái)源:醫脈通血液科  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:慢性移植物抗宿主?。╟GVHD)是異基因造血干細胞移植后受者遠期死亡的主要原因,一線(xiàn)治療原則是采用潑尼松(起始劑量1mg·kg-1·d-1),常聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor)治療。

  2016年12月6日,第58屆美國血液學(xué)年會(huì )(ASH)在美國圣地亞哥完美落幕。一項摘要號為AbstractLBA-3的研究表明,新型藥物ibrutinib可為停止糖皮質(zhì)激素響應的患者帶來(lái)獲益,并且不久后將有可能成為這類(lèi)患者的另一選擇。

  慢性移植物抗宿主?。╟GVHD)是異基因造血干細胞移植后受者遠期死亡的主要原因,一線(xiàn)治療原則是采用潑尼松(起始劑量1mg·kg-1·d-1),常聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor)治療。2016年12月6日,一項摘要號為AbstractLBA-3的研究表明,新型藥物ibrutinib可為停止糖皮質(zhì)激素響應的患者帶來(lái)獲益,并且不久后將有可能成為這類(lèi)患者的另一選擇。

  研究作者DavidMiklos教授說(shuō),Ibrutinib為經(jīng)至少一種方案治療失敗后的cGVHD患者帶來(lái)有意義且持久的臨床響應。

  中位隨訪(fǎng)14個(gè)月,總緩解率為67%,27%的患者達到完全緩解,48%的患者達到持久性緩解,甚至有些緩解持續6個(gè)月以上。存在多重器官受累的患者可以產(chǎn)生2個(gè)以上器官的緩解,治療過(guò)程中使用了降低劑量的糖皮質(zhì)激素,生物標記物的改變支持了該藥對慢性GVHD免疫細胞亞群的臨床影響。

  Ibrutinib是一種口服靶向制劑,可選擇性地抑制布魯頓酪氨酸激酶(BTK),該酶是至少三種關(guān)鍵B細胞生存機制的重要介質(zhì)。美國食品藥品監督管理局(FDA)已授予Ibrutinib"突破性"地位用于治療兩種B細胞惡性腫瘤:復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤(MCL;既往經(jīng)過(guò)治療的患者)及Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM),最近也被批準一線(xiàn)治療CLL。

  基于1期試驗的初步分析結果,Ibrutinib也被授予cGVHD的突破療法認定。另外,該藥在臨床前模型中也表現出積極性的結果,這就表明它可通過(guò)阻滯BTK和IL-2誘導型T細胞激酶來(lái)降低GVHD的嚴重程度。

  針對潛在的發(fā)病機制

  會(huì )議期間,研究人員報道了2期試驗的最新結果。該試驗分析了42例接受1期試驗推薦的420mg治療。

  Miklos教授說(shuō),該試驗是在具有皮質(zhì)類(lèi)甾醇依賴(lài)和皮質(zhì)類(lèi)甾醇難治且經(jīng)3線(xiàn)以下方案治療失敗的患者中開(kāi)展,并且如果患者正在使用其他免疫抑制劑,可不用停藥。

  中位年齡為56歲,納入試驗前cGVHD的中位持續時(shí)間為13.7個(gè)月,之前接受過(guò)的治療中位數為2。接受ibrutinib治療的患者可以接受較小劑量的糖皮質(zhì)激素。中位隨訪(fǎng)13.9個(gè)月,2/3的患者出現響應,其中21名響應者研究期間糖皮質(zhì)激素的治療劑量小于0.15mg/kg/d,另外還有5名響應者可停止使用糖皮質(zhì)激素。

  25周時(shí),臨床評估cGVHD嚴重程度的中位值從7分(n=41)降至4分(n=20),49周時(shí)降至3分(n=15)?;颊咴u估的總體cGVHD評分也相應地降低,25周時(shí)中位值從7分(n=42)降至5分(n=18),49周時(shí)降至4分(n=14)。

  另外,第6個(gè)月時(shí),12(43%)名響應者的LeecGVHD評分均有所提高。

  36名患者存在2個(gè)以上器官受累,其中20名患者至少有2個(gè)器官產(chǎn)生了響應;12名患者存在3個(gè)以上器官受累,其中5名患者至少有3個(gè)器官產(chǎn)生了響應。這就表明,Ibrutinib實(shí)際上可以針對cGVHD潛在的發(fā)病機制,而不是簡(jiǎn)單地隱藏疾病的癥狀。

  該研究中,最常見(jiàn)的不良事件包括疲勞(57%)、腹瀉(36%)、肌肉痙攣(29%)、惡心(26%)和瘀斑(24%);17名患者發(fā)生了3級以上不良事件,包括肺炎、感染性休克和發(fā)熱,2名患者出現了致命性不良事件(多葉性肺炎和支氣管肺曲霉?。?。該研究所報道的不良反應與之前的ibrutinib和cGVHD研究報道的不良反應一致。

  12名患者繼續接受ibrutinib治療,治療持續時(shí)間為5.6~24.9個(gè)月。Miklos教授總結到,這些結果促進(jìn)了ibrutinib作為一線(xiàn)治療方案的隨機雙盲性試驗的開(kāi)展。

  Yi-BinAlbertChen教授表示,應用ibrutinib治療的基本原理是基于ibrutinib的T細胞免疫調節和B細胞抑制活性,多項針對B細胞惡性腫瘤的試驗已經(jīng)確定了該藥的安全性。67%的總緩解率非??捎^(guān),促進(jìn)了對該藥的進(jìn)一步研究。目前正在計劃開(kāi)展一項探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ibrutinib治療慢性GVHD的大型3期隨機試驗。

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