QbD產(chǎn)生背景

　　隨著(zhù)制藥工業(yè)趨向國際化，全球新市場(chǎng)開(kāi)拓的需求，各國藥品注冊和技術(shù)要求的不同，試驗與申報的周期長(cháng)且費用昂貴等諸多因素，歐洲、日本、美國三方藥品管理當局及三方制藥企業(yè)管理機構于1990年共同發(fā)起，成立了ICH組織（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )），以對三方國家內人用藥品注冊技術(shù)規定的現存差異進(jìn)行組織和協(xié)調。

　　在ICH發(fā)布的Q8（PharmaceuticalDevelopment，Q8）藥物研發(fā)中指出，質(zhì)量不是通過(guò)檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過(guò)設計賦予的。要想獲得良好的設計，必須增加對產(chǎn)品的理解和對生產(chǎn)的全過(guò)程控制。

　　ICHQ8旨在對藥物研發(fā)和生產(chǎn)尋求一種預期的狀態(tài)，即：

　?。?）通過(guò)有效生產(chǎn)工藝設計，達到并保證產(chǎn)品質(zhì)量和性能；

　?。?）產(chǎn)品標準基于對配方設計和工藝因素如何影響產(chǎn)品性能的機制化的理解；

　?。?）影響持續改進(jìn)和連續“實(shí)時(shí)”確保質(zhì)量的能力。

　　“質(zhì)量源于設計”（QualitybyDesign，QbD）。其定義為：在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎之上的，預先定義好目標并強調對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統的研發(fā)方法。

　　QbD簡(jiǎn)介

　　FDA對QbD系統的要求：產(chǎn)品的設計要符合患者的要求，設計的過(guò)程要始終符合產(chǎn)品的質(zhì)量特性，充分了解各類(lèi)成份及過(guò)程參數對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，充分尋找過(guò)程中各種可變因素的來(lái)源，不斷地更新與監測過(guò)程以保證穩定的產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)施QbD理念是將PAT（ProcessAnalyticalTechnology，PAT，過(guò)程分析技術(shù)）與RM（RiskManagement，RM，風(fēng)險管理）綜合應用于藥品開(kāi)發(fā)的過(guò)程，其目的并不是消除生產(chǎn)中的偏差，而是建立一種可以在特定范圍內通過(guò)調節偏差來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量穩定性的生產(chǎn)工藝。通過(guò)QbD可以找出這個(gè)范圍，并建立設計空間。ICHQ8對設計空間的定義為“已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數的多維組合和相互作用”，就是各種影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數的組合。

　　QbD的應用

　　目前人們對QbD的關(guān)注日益加深。在藥品注冊前期，許多公司在工藝研發(fā)階段投入了大量的精力和資金進(jìn)行研究，其目的是在研究中形成建立“設計空間”所需的科學(xué)基礎，并從中找出存在于物料和生產(chǎn)工藝中的一系列變量，使得工藝參數由“固定的”轉變?yōu)?ldquo;可變的”（如圖1、2所示）。對工藝參數產(chǎn)生如此優(yōu)化和提升的關(guān)鍵是，對工藝的深入和透徹理解。這樣，藥企就可以通過(guò)QbD的應用，減少藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險，降低生產(chǎn)成本，縮短投資回報時(shí)間。

　　我們可以拓展得到，QbD理念在產(chǎn)品生命周期中的實(shí)施應用過(guò)程：

　?。?）目標產(chǎn)品概況-定義目標產(chǎn)品的用途和預定義產(chǎn)品質(zhì)量（如臨床關(guān)聯(lián)性、功效、安全性）。對于口服速釋固體制劑而言，典型的目標產(chǎn)品概括一般包括性狀、鑒別、含量或含量均勻性、純度或有關(guān)物質(zhì)、溶出度等；

　?。?）工藝概括-列出對物料操作的不同單元。如稱(chēng)量、粉碎、制粒、總混、壓片、包衣、包裝等；

　?。?）知識-對工藝知識（物料處理工藝、操作單元選擇等）進(jìn)行總結，通過(guò)初始風(fēng)險分析來(lái)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數；

　?。?）工藝研發(fā)-借助DoE（DesignofExperiments，DoE，實(shí)驗設計），PAT，RA（RiskAssessment，RA，風(fēng)險分析）和風(fēng)險控制等工具來(lái)深入研究。使用這些實(shí)用性較強的方法和技術(shù)，將會(huì )提高對產(chǎn)品和工藝的理解；

　?。?）空間設計-總結對物料和工藝的理解，判斷和描述質(zhì)量保證的多維空間；

　?。?）控制策略-在設計空間內確定控制策略，以指導商業(yè)化生產(chǎn)；

　?。?）持續改進(jìn)-基于對產(chǎn)品和工藝知識的理解和質(zhì)量風(fēng)險管理（物料、位置、范圍等），對生命周期管理提出意見(jiàn)和改進(jìn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩定性。

　　在應用“質(zhì)量源于設計”時(shí)，以下三個(gè)關(guān)鍵因素需要關(guān)注：工藝理解，設計空間，工藝改進(jìn)。

　　3.1工藝理解

　　依照QbD理念，產(chǎn)品的質(zhì)量不是靠最終的檢測來(lái)實(shí)現的，而是通過(guò)工藝設計出來(lái)的，這就要求我們在生產(chǎn)過(guò)程中對工藝過(guò)程進(jìn)行“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”，保證工藝的每個(gè)步驟的輸出都是符合質(zhì)量要求的。

　　要實(shí)現“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”，就需要在工藝開(kāi)發(fā)時(shí)明確關(guān)鍵工藝參數，要充分理解關(guān)鍵工藝參數的形成及其與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系，即關(guān)鍵工藝參數是如何影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的。這樣在大生產(chǎn)時(shí)，只要對關(guān)鍵工藝參數進(jìn)行實(shí)時(shí)的監測和控制，保證關(guān)鍵工藝參數是合格的，就能保證產(chǎn)品質(zhì)量達到要求。比如：濕法制粒工序時(shí)中的混合轉速和時(shí)間、粉碎轉速和時(shí)間；總混工序中的混合轉速及時(shí)間等。

　　3.2設計空間

　　通過(guò)對知識空間的風(fēng)險評估和對試驗方法、文件資料的研究，我們可以界定出相應的設計空間。設計空間是指一個(gè)可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的參數空間。設計空間的優(yōu)勢在于為工藝控制策略提供一個(gè)更寬的操作面，在這個(gè)操作面內，物料的既有特性和對應工藝參數可以無(wú)需重新申請進(jìn)行變化，因此，在設計空間范圍內改變操作無(wú)需申報，如設計空間與生產(chǎn)規?；蛟O備無(wú)關(guān)，在可能的生產(chǎn)規模、設備或地點(diǎn)變更無(wú)需補充申請。

　　其中：

　　控制空間-常規操作范圍；

　　設計空間-已證明的接受范圍；

　　知識空間-先驗知識（公開(kāi)領(lǐng)域或內部文件）、生產(chǎn)經(jīng)驗、藥物開(kāi)發(fā)研究、傳統的實(shí)驗設計、生產(chǎn)經(jīng)驗、工藝理解等。

　　工藝開(kāi)發(fā)得到的生產(chǎn)工藝可能具有多個(gè)控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱(chēng)為知識空間。

　　ICHQ8對控制策略的定義為“源于對現有產(chǎn)品與工藝的理解，確保工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計劃的控制。這些控制包括：藥用物質(zhì)、制劑產(chǎn)品與成分、設施與設備操作條件、過(guò)程中間控制、成品標準以及與之相關(guān)的方法、監測頻率等相關(guān)的參數與屬性”。所有產(chǎn)品的質(zhì)量屬性和工藝參數，無(wú)論其是否被歸類(lèi)為關(guān)鍵，均屬于控制策略范疇。建立有效、適當的控制策略是藥品開(kāi)發(fā)階段的重要任務(wù)之一?？刂撇呗缘闹贫ㄊ且郧捌讷@得的知識與經(jīng)驗為基礎的，其過(guò)程有效性體現在對生產(chǎn)工藝的受控性進(jìn)行指示，而其最終的目的是保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合工藝要求?？刂撇呗允腔趯に嚨娘L(fēng)險分析與管理而建立的?？刂撇呗砸蛩匕ǎ涸峡刂?、中間產(chǎn)品與放行標準、性能參數、工藝參數設置點(diǎn)與范圍、工藝監測以及保存時(shí)間等。在知識空間范圍內，采用任何一種可能的控制空間都能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。企業(yè)可以從諸多的控制策略中選擇適合于自身的一個(gè)，以滿(mǎn)足其商業(yè)生產(chǎn)。

　　3.3工藝改進(jìn)

　　持續地改進(jìn)和提高是QbD理念的一部分，這樣做會(huì )提高實(shí)際生產(chǎn)中的靈活性，并且使得關(guān)鍵技術(shù)能夠在研發(fā)和生產(chǎn)之間得到交流。此外，通過(guò)對商業(yè)生產(chǎn)數據的評估，可以確定工藝改進(jìn)的最佳方式。QbD的實(shí)施是團隊努力對已有工藝改進(jìn)的結果，工藝的改進(jìn)最終增加了對工藝的理解，減少工藝的變異并實(shí)時(shí)保證質(zhì)量。

　　如果CQA的變異不在可接受的范圍內，就要進(jìn)行調查分析，找出原因并實(shí)施改進(jìn)糾正措施。改進(jìn)后的控制策略若不在現有的控制空間內，那就會(huì )產(chǎn)生新的控制空間，新的控制空間以在原有的設計空間內為宜。

　　如果知道導致CQA產(chǎn)生變異的原因，可以使用現有的質(zhì)量標準或操作規程對修改后的工藝進(jìn)行測試，以證明新的控制策略達到了目標效果。新的工藝測量方法可能需要更先進(jìn)的能夠對CQA進(jìn)行在線(xiàn)實(shí)時(shí)檢測的儀器。這些來(lái)自于PAT的實(shí)時(shí)檢測數據具有“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”的作用。通過(guò)類(lèi)似于SPC（StatisticalProcessControl，SPC，統計過(guò)程控制）控制圖或其他方式來(lái)判斷一個(gè)工藝是否穩定于有效的控制中。例如：過(guò)程能力與過(guò)程性能分析以及相應的指數CPK和PPK，過(guò)程監控等都是常見(jiàn)的分析數據的方法。

　　應用QbD的意義

　　將科學(xué)的基于風(fēng)險的方法應用于產(chǎn)品、工藝研發(fā)和生產(chǎn)中，可以使生產(chǎn)資源得到更清晰的優(yōu)化。同時(shí)，理解產(chǎn)品和工藝設計，并且將這些理念與患者需求相聯(lián)系，這將會(huì )對提高企業(yè)生產(chǎn)效率和工藝能力有較大的幫助。依照QbD原則進(jìn)行新藥和已上市產(chǎn)品的工藝研究，可以更加科學(xué)地保證藥品質(zhì)量、降低監管風(fēng)險，使藥品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和監管更好地、可持續地滿(mǎn)足人民群眾對藥品安全性、有效性的需求。而鑒于QbD理念推出不久，體系還需要通過(guò)理論研究和實(shí)踐進(jìn)行完善，這也為我國制藥行業(yè)監管和參與規則制定方面提供了很好的機會(huì )。

　　將質(zhì)量源于設計的理念有效地應用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評和監管，不但對提高藥品的質(zhì)量，而且對創(chuàng )新藥在中國的發(fā)展，都有其現實(shí)意義和深遠的歷史意義。