過(guò)去10年，我國和印度在制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展導向與獲得結果的截然不同(僅限小分子化學(xué)藥領(lǐng)域)

　　【點(diǎn)評】

　　如果說(shuō)2007年是我國制藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數起嚴重藥害事件后自我革新的開(kāi)始，那也只是在雜質(zhì)要求與研究上的提升，而在溶出和有效性上沒(méi)有較以往的任何改觀(guān)與嬗變！究其原因，還是作為行業(yè)指揮官的藥審中心(CDE)不重視溶出，僅關(guān)注雜質(zhì)、要求企業(yè)“將雜質(zhì)研究進(jìn)行到底”的專(zhuān)業(yè)導向所致。結果使得全行業(yè)偏廢了在藥劑上的精耕細作，更遑論對溶出度試驗的正確理解，造成目前行業(yè)內“合成高手比比皆是、制劑高手寥寥無(wú)幾”的局面。

　　同時(shí)，國家層面鼓勵創(chuàng )新藥、并從2008年起投入巨資進(jìn)行推動(dòng)，社會(huì )上各路資金也是躍躍欲試、趨之若鶩，使得大量企業(yè)隨波逐流，都想分得一杯羹，結果使得眾人“眼高手低”——輕視仿制制劑開(kāi)發(fā)。

　　反觀(guān)印度：全神貫注、心無(wú)旁騖地專(zhuān)注仿制藥，早已完全掌握了仿制藥研發(fā)精髓與核心，且在各種劑型上全面開(kāi)花。結果，現今該國仿制藥占領(lǐng)了全世界大量市場(chǎng)，滲透到各個(gè)層面，成為該國引以為傲的“國家名片”，并將我國制藥業(yè)遠遠甩在身后。我國若不是2015年下半年，“國家仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作”的再次起航使眾人終于意識到制劑重要性的話(huà)，也許大家還在大煉鋼鐵般地摳雜質(zhì)，還在全民鉆研創(chuàng )新藥呢。

　　緩控釋制劑關(guān)鍵性釋放曲線(xiàn)

　　序列

　　模擬體內的體外條件

　　溶出介質(zhì)

　　溶出條件

　　1胃腸道pH

　　0.1N鹽酸溶液

　　900mL，籃法，50rpm

　　pH4.5醋酸鹽緩沖液

　　pH6.8磷酸鹽緩沖液

　　水

　　2禁食狀態(tài)

　　0.1N鹽酸溶液

　　500mL，籃法，50rpm

　　3胃蠕動(dòng)

　　0.1N鹽酸溶液

　　900mL，

　　籃法，25、75和100rpm

　　40.1N鹽酸溶液

　　900mL，籃法/漿法對比

　　5乙醇攝入狀態(tài)

　　0.1N鹽酸溶液，

　　5%、10%、20%和40%乙醇

　　900mL，籃法，50rpm

　　【點(diǎn)評】

　　看到該表格，本人驚呆了！這也正是促使本人撰寫(xiě)此文的原因。這些釋放曲線(xiàn)中的部分研究甚至比日本做得還要詳盡，考慮得還周全。

　　窺斑見(jiàn)豹、不禁驚嘆印度仿制藥質(zhì)量確實(shí)已臻于原研藥，即仿制制劑研發(fā)目標就是最大限度地做到體外釋放行為與原研制劑一致（多層次、多角度、多方法），因為這些體外條件可模擬各類(lèi)人群體內環(huán)境和情形，從而促使仿制藥內在品質(zhì)無(wú)限趨近原研藥，進(jìn)而實(shí)現臨床上對于所有患者放心大膽地替代原研藥。

　　詳解如下

　　序列-1研究

　　槳法50轉≈籃法50轉（樣品在籃內）≈籃法100轉（樣品在籃外，即沉于杯底）。

　　這一點(diǎn)本人在《中國醫藥工業(yè)雜志》2012年第3期發(fā)表的“如何科學(xué)、客觀(guān)地制訂溶出度試驗質(zhì)量標準”一文中有詳盡闡述。所以，序列-1研究等同于《日本指導原則》中的槳板法50轉、4個(gè)基本介質(zhì)剖析原研制劑釋放曲線(xiàn)。

　　序列-2研究

　　采用500ml模擬空腹狀態(tài)。

　　這一研究在《日本指導原則》中不具備。

　　序列-3研究

　　采用25轉模擬70-90歲老年人胃腸道蠕動(dòng)強度（100轉模擬青年人和75轉模擬中年人）。

　　這一點(diǎn)在《日本指導原則》中也不具備！由此可見(jiàn)，印度已十分關(guān)注老年人用藥，更加貼近臨床實(shí)際情形，且絕不局限和迷信于采用年輕力壯小伙子進(jìn)行受試者的生物等效性(BE)試驗結果（否則根本無(wú)需進(jìn)行如此低轉速的比對研究）。

　　序列-4研究

　　要求仿制制劑無(wú)論是采用槳板法還是轉籃法，體外釋放行為均需與原研制劑一致，這一點(diǎn)與《日本指導原則》一致。

　　序列-5研究

　　旨在杜絕仿制制劑發(fā)生“劑量?jì)A瀉現象（dose-dumping）”，探明受到外來(lái)刺激時(shí)（如喝酒），其釋放行為依然要與原研制劑一致。美國采用“溶出介質(zhì)中加一定比例乙醇”方法，日本采用槳板法/200轉方式。

　　膽汁及膽堿影響

　　日本還有1條“槳板法/50轉，含1.0%吐溫-80的7.5介質(zhì)”研究，以模擬膽汁流入消化道、分泌出的膽堿對藥物釋放的影響。該曲線(xiàn)研究依然十分重要。

　　近期就有企業(yè)反映：由于未做該研究，導致BE試驗失??；隨后測定該曲線(xiàn)時(shí)，才發(fā)現釋放行為的顯著(zhù)性差異，大有“早知今日、何必當初”之懊惱與“未靜心閱讀本人文章”之悔意。

　　現以日本一家公司研制的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊（原研為德國勃林格殷格翰公司）”仿制制劑開(kāi)發(fā)為例，展示《日本指導原則》規定的緩控釋制劑關(guān)鍵性9條釋放曲線(xiàn)的具體情形（前7條為槳板法，后2條為轉籃法）。

　　解讀如下

　　1.測定仿制制劑時(shí)，依然測定了與原研制劑取點(diǎn)相同的大量時(shí)間點(diǎn)（f2因子計算僅采用3-5個(gè)點(diǎn)），其目的就是向審評老師“炫耀”：我公司制劑水平高、可以做到每一介質(zhì)的每一時(shí)間點(diǎn)釋放量均與原研藥一致！

　　2.日本藥監局為追求“和諧”，不建議仿制藥企業(yè)強仿，待原研藥專(zhuān)利期后仿制時(shí)要求制劑機理必須與原研藥一致，不允許殊途同歸。由于制劑機理一致，體外釋放行為才具可比性。

　　3.歐美強調創(chuàng )新，很多仿制藥企業(yè)追求強仿，由于原研藥尚未過(guò)專(zhuān)利期，就必須采用不同于原研藥的制劑機理。如此，則無(wú)需也無(wú)法與原研制劑進(jìn)行體外釋放行為的比較，只能自行建立釋放度試驗法，并通過(guò)多次/場(chǎng)人體（預）BE試驗來(lái)驗證仿制制劑體內生物利用度與原研制劑的一致性，所以此時(shí)的研發(fā)經(jīng)費與時(shí)間都將大幅增加，這也是《美國藥典》中一個(gè)緩控釋制劑品種往往收載了多個(gè)釋放度試驗條件的原因。

　　3測定法不必拘泥于液相

　　紫外法如能勝任完全可行

　　開(kāi)發(fā)了紫外分光光度法檢測鹽酸文拉法辛溶出度方法。

　　【點(diǎn)評】

　　由于本品規格較大（37.5mg和75mg），故紫外法的靈敏度與準確度完全可行，所以印度學(xué)者并未機械地采用液相法，而是采用了事半功倍、多快好省的紫外法。

　　4仿制藥研發(fā)的重點(diǎn)是制劑、而非雜質(zhì)

　　從本文可見(jiàn)：一個(gè)緩控釋仿制制劑開(kāi)發(fā)，需做到在如此多的釋放度條件下、溶出行為均與原研藥一致，可想而知制劑開(kāi)發(fā)的難度和給制劑研發(fā)人員帶來(lái)的挑戰。但這僅僅是國家設定的最低要求，企業(yè)完全可開(kāi)展更多的溶出曲線(xiàn)研究！

　　這些研究將促使其后的BE試驗順利通過(guò)；

　　這些研究是仿制制劑研發(fā)應該付出的努力與代價(jià)；

　　這些研究才是本行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心體現！

　　通過(guò)原文，我們可以清晰地看到：印度制劑水平確已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展；正是仿制藥的物美價(jià)廉，使其具備了全民可及性，才使得該國人口平均壽命近10年增加了3~5歲。

　　同時(shí)，大量的分析測試工作使得對溶出儀的需求激增，這讓本人回想起10年前的3個(gè)場(chǎng)景：

　　2一位就職于加拿大最大的仿制藥公司的大學(xué)同學(xué)來(lái)單位問(wèn)候本人時(shí)，我自豪地帶他參觀(guān)我所溶出儀房間（擺放了近20臺全世界各品牌溶出儀）；他看后輕描淡寫(xiě)地說(shuō)到：我們加拿大公司里有250臺溶出儀，溶出儀廠(chǎng)商派專(zhuān)人長(cháng)期進(jìn)駐公司做維護！

　　2另一位任職于某國際品牌溶出儀駐中國區代理的同學(xué)，去國外總部開(kāi)會(huì )時(shí)被嘲笑到：偌大個(gè)中國，幾千家藥企，一年僅賣(mài)掉10+臺；而印度一年可輕松賣(mài)掉500+臺，不知你們國家的仿制藥怎么做的！

　　2一位從瑞士世界衛生組織（WHO）進(jìn)修歸來(lái)的同學(xué)感慨道：WHO招標，制劑標的幾乎均被印度企業(yè)摘得，我國幾近沒(méi)有、只有大量的原料藥出口，而原料藥不是藥、是化工品，唯有制劑才是藥！

　　更振聾發(fā)聵的是：幾年前，本人的一位印度友人開(kāi)玩笑地說(shuō)到，“謝老師、再過(guò)20年，我們印度人也會(huì )像發(fā)達國家那樣，不做原料藥、只做制劑了，如此霧霾和污染也將遠離印度，留給您們中國了”。

　　這些現象都是我國長(cháng)期忽視溶出、過(guò)度強調雜質(zhì)的結果。

　　可喜的是，隨著(zhù)國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量日益受到各方關(guān)注，隨著(zhù)2015年下半年起BE試驗的規范性被加強后，全行業(yè)終于開(kāi)始重視藥劑、關(guān)注溶出了，使得溶出儀銷(xiāo)售呈現井噴。

　　在下就此預言，何時(shí)在各家企業(yè)、各藥檢機構呈現溶出儀:液相儀=1:1，且液相是為溶出服務(wù)，而非為摳雜質(zhì)服務(wù)時(shí)，我國口服固體制劑仿制藥距離騰飛、距離趕上印度的那一天就不遠了！

　　最后，再次寄語(yǔ)藥劑人員：潛心研究工業(yè)藥劑學(xué)，力爭將5-10個(gè)品種的多條溶出曲線(xiàn)均做到與原研制劑一致（不要放松對自己的專(zhuān)業(yè)要求），您就一定可以成為制劑高手，屆時(shí)企業(yè)需要你、患者需要你、國家需要你，努力吧！