新生兒乳糜胸(neonatal chylothorax)是由于胸導管或胸腔內大淋巴管破裂、阻塞導致淋巴液即乳糜液在胸腔異常積聚，引起嚴重呼吸、營(yíng)養及免疫障礙的一種疾病，常繼發(fā)于非免疫性胎兒水腫[1]，是新生兒胸腔積液的主要原因之一，較罕見(jiàn)，首例報道于1917年。Bialkowski等[2]研究顯示，該病發(fā)病率約為1/24 000，病死率高達20%～50%。

本病患兒多有羊水過(guò)多病史，出生時(shí)多出現重度窒息，臨床癥狀常發(fā)生在生后24 h內，臨床表現包括呼吸急促、呼吸困難、發(fā)紺等呼吸窘迫癥狀及胸腔積液癥狀，早產(chǎn)兒多伴有頭皮、頸部、四肢和胸壁等局部或全身水腫，部分患兒存在腹水、心包積液等表現。治療不及時(shí)易發(fā)生感染、血栓、營(yíng)養不良、電解質(zhì)紊亂、免疫功能低下，部分患兒伴有肺功能發(fā)育不全。肺功能發(fā)育不全和感染是乳糜胸患兒死亡的主要原因，營(yíng)養不良可導致進(jìn)一步治療困難[3,4]。新生兒乳糜胸常見(jiàn)于足月兒，近年來(lái)早產(chǎn)兒報道也不斷增多。

一、診斷

1．診斷標準：

胎兒時(shí)期宮內超聲檢查如果觀(guān)察到單側或雙側的胸腔積液即可高度懷疑乳糜胸，出生后主要以胸部X線(xiàn)及胸腔超聲檢查診斷。確診需宮內或宮外穿刺液符合典型乳糜液特點(diǎn)：乳糜液多為黃色且清亮液體，無(wú)味，如高脂飲食乳糜液量多且為白色混濁液體，乳糜液比重1.012～1.025，所含蛋白質(zhì)和電解質(zhì)與血漿相似，甘油三酯水平高，膽固醇水平較低，白細胞計數(6.0～8.0)×109/L，淋巴細胞>90%。高比例的淋巴細胞(主要是T細胞)在確定診斷上具有重要意義[3]。Al-Tawil等[5]定義先天性乳糜胸應符合以下標準：(1)出現癥狀時(shí)日齡<28 d；(2)入院時(shí)年齡<2個(gè)月；(3)存在胸腔積液；(4)胸水特點(diǎn)為培養無(wú)細菌生長(cháng)，淋巴細胞≥80%，或甘油三酯水平>1.24 mmol/L和(或)外觀(guān)呈牛奶樣。

2．病因診斷：

不同病因可直接影響新生兒乳糜胸的治療效果及預后，因此，病因診斷十分重要。新生兒乳糜胸病因常分為先天性及獲得性?xún)深?lèi)。先天性乳糜胸系胸導現發(fā)育缺如或部分梗阻及狹窄，和(或)淋巴管發(fā)育畸形，造成淋巴液回流障礙及壓力改變乳糜液溢出所致。染色體異常也是導致新生兒先天性乳糜胸的重要原因之一，其中以21三體綜合征和Noonan綜合征為主[6]，而近期X連鎖的線(xiàn)粒體疾病所致的新生兒乳糜胸也有報道[7]。獲得性乳糜胸又稱(chēng)創(chuàng )傷性乳糜胸，主要由于生后胸導管或淋巴管損傷所致，以往產(chǎn)時(shí)頸椎及胸椎過(guò)度仰伸是導致獲得性乳糜胸的主要原因。近年來(lái)，隨著(zhù)新生兒醫療水平的發(fā)展，中心靜脈置管、胸腔手術(shù)所致的乳糜胸已成為獲得性乳糜胸的主要原因[8]。由于本病患兒于胎兒期多合并胎兒水腫，且出生后水腫癥狀明顯，因此在診斷治療時(shí)應注意與引起胎兒水腫的病因相鑒別。Bellini等[9]對2007—2013年發(fā)表的胎兒水腫相關(guān)文獻進(jìn)行病因學(xué)統計顯示，先天性心臟病(20.1%)、淋巴管發(fā)育異常(19.8%)、溶血(9.3%)、染色體異常(9%)、先天性病毒感染(7%)、各種綜合征(5.5%)、雙胎輸血(4.1%)、特發(fā)性胎兒水腫(19.8%)是引起非免疫性胎兒水腫的常見(jiàn)原因。在亞洲，α-地中海貧血及心臟畸形是引起胎兒水腫主要原因[10]，病毒感染除常見(jiàn)巨細胞病毒、細小病毒B19外[11]，寨卡病毒也可引起胎兒水腫[12]。因此，新生兒乳糜胸治療過(guò)程中需注意完善相關(guān)病因的尋找，及時(shí)治療，改善預后。

二、治療

(一)宮內治療

既往研究表明，雙側乳糜胸患兒宮內可能存在自限性，而雙側胸腔積液可直接導致胎兒水腫，影響預后，因此產(chǎn)前治療顯得尤為重要[13,14]。產(chǎn)前應定期監測胎兒B超、觀(guān)察胸水量變化及胎兒水腫征象，同時(shí)還應積極檢測產(chǎn)婦血壓、尿蛋白、注意其他妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。結合引起胎兒水腫的原因，進(jìn)行胎兒心臟超聲檢查，高危產(chǎn)婦行染色體相關(guān)檢查，雙胎妊娠的管理也尤為重要。缺氧、低血容量性心力衰竭、淋巴回流受阻均可使胎兒毛細血管表面通透性增加，引起組織液積聚，造成胎兒水腫、胸水及腹水[15]。去除病因是治療的關(guān)鍵，目前羊膜腔穿刺引流是產(chǎn)前治療的重要手段之一。研究表明，胎齡≤34周的胎兒診斷胸腔積液后接受羊膜腔穿刺宮內治療，胎兒水腫發(fā)生率可明顯降低，存活率增高[16]，且有助于改善出生時(shí)窒息情況的發(fā)生。但孕中期胎兒羊膜腔穿刺術(shù)僅能明確診斷，對減輕胎兒肺部受壓，改善肺功能發(fā)育不全效果欠佳，因此建議胎兒接受胸膜腔-羊膜腔分流術(shù)[17]。研究顯示該治療方法可減少胎兒胸水、胎兒水腫的發(fā)生，促進(jìn)支氣管肺部發(fā)育，改善出生時(shí)呼吸建立及窒息程度，避免生后進(jìn)行胸腔閉式引流，增加存活率，減少住院時(shí)間[18]。胸膜固定術(shù)也是產(chǎn)前治療的方法，在胎兒胸腔內注射滅活的化膿性鏈球菌制劑(Streptococcal Preparation OK-432)，其主要作用是誘導無(wú)菌性炎癥導致胸膜黏連，從而減少胸水的發(fā)生，該制劑國外應用較多，對于治療胎兒水腫效果欠佳[19]。臺灣也有學(xué)者發(fā)表宮內注射抗心律失常藥物治療水腫胎兒心律失常取得成功的報道，為產(chǎn)前治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域[20]。胸腔積液發(fā)病胎齡<32周，宮內治療后胸腔積液反復增加且合并胎兒水腫，持續胎心監護異常的產(chǎn)婦，應及時(shí)終止妊娠。

(二)生后治療

1．生后復蘇與呼吸支持：

乳糜胸患兒出生時(shí)往往伴有嚴重窒息，胸腔積液可引起肺擴張不充分，在窒息復蘇過(guò)程中需進(jìn)行呼吸支持。胎兒娩出前，產(chǎn)科及新生兒科醫生應對此類(lèi)患兒的胸腔積液及胎兒水腫程度進(jìn)行評估，條件允許者可在分娩前進(jìn)行宮內胸腔穿刺引流。生后水腫嚴重，予氣管插管、正壓通氣效果欠佳的重癥胸腔積液患兒，可立即進(jìn)行胸腔穿刺引流，促進(jìn)肺部擴張，減少缺氧時(shí)間，改善復蘇效果。呼吸機使用在乳糜胸患兒中十分廣泛。Bialkowski等[2]一項前瞻性研究顯示，90%以上乳糜胸患兒在早期需要呼吸機輔助通氣，且根據胸腔積液及胎兒水腫程度選擇不同的呼吸機模式。高頻輔助通氣模式能有效改善氧合，減少缺氧對重要臟器的損傷，同時(shí)減少肺損傷，目前在重癥胸腔積液及胎兒水腫患兒中已被廣泛應用[21]。胸腔穿刺術(shù)和胸腔閉式引流術(shù)也是呼吸支持的重要組成部分。目前提倡出生時(shí)即進(jìn)行胸腔穿刺或胸腔閉式引流，以極大程度減少胸腔積液，促進(jìn)肺部充分擴張。部分乳糜胸患兒經(jīng)1～2次胸腔穿刺術(shù)即可好轉，可能原因是副淋巴管增生，或淋巴管及靜脈之間形成了新的代償途徑。對胸腔積液持續反復增加的患兒應進(jìn)行胸腔閉式引流術(shù)，并以低壓持續引流，從而減少反復穿刺所造成的氣胸、血胸及包裹性胸腔積液等發(fā)生，減少胸腔積液存留時(shí)間。胸腔閉式引流管應在患兒足量喂養，胸水停止增長(cháng)1周后拔除，以減少長(cháng)期置管造成臟器損傷及感染。

2．營(yíng)養支持：

乳糜液的主要成分是載脂蛋白和甘油三酯，而甘油三酯是在腸上皮細胞內質(zhì)網(wǎng)由甘油酯與長(cháng)鏈脂肪酸合成，保守治療的重要措施就是要減少或禁止長(cháng)鏈脂肪酸的攝入。由于飲水會(huì )引起胃腸道淋巴循環(huán)增加，故早期治療一般以禁食及全腸外營(yíng)養為主(尤其是重癥病例)，從而減少乳糜液的產(chǎn)生。建議患兒于乳糜液停止漏出1周以上以低脂、高蛋白、高熱卡的富含中鏈三酰甘油(medium-chain triglyceride-rich，MCT)配方奶喂養。MCT配方奶可減少乳糜液產(chǎn)生，目前臨床應用已較為普遍，一般喂養至生后6個(gè)月，隨訪(fǎng)胸腔積液無(wú)復發(fā)可改為普通奶粉喂養及添加輔食[22]。但有研究指出，應用MCT配方奶喂養的乳糜胸患兒維生素E及亞油酸含量較低，但無(wú)臨床癥狀[23]。Al-Tawil等[5]回顧性研究顯示，乳糜胸患兒也應用普通配方奶及母乳喂養，但目前MCT配方奶已基本成為乳糜胸患兒喂養的首選。近年來(lái)，國際上有學(xué)者嘗試應用改良脂肪酸的母乳(fat-modified breast milk，MBM)喂養乳糜胸患兒，實(shí)驗表明MBM與MCT兩種喂養方式在減少乳糜液量上無(wú)明顯差異，但應用MBM喂養的患兒存在較明顯的生長(cháng)速率緩慢，目前尚未在臨床推廣[24]。由于乳糜胸患兒常伴有不同程度的低蛋白血癥及貧血，易形成血栓，導致彌散性血管內凝血，較差的營(yíng)養狀況易合并感染，給治療帶來(lái)困難，故應對癥補充丙種球蛋白、白蛋白及血紅蛋白，必要時(shí)給予血漿輸注、補充蛋白及凝血因子，改善內循環(huán)。對于已合并胎兒水腫的患兒更應積極治療，可于宮內進(jìn)行紅細胞及丙種球蛋白、白蛋白輸注[15]，胎兒娩出后水腫癥狀將有所改善。

3．生長(cháng)抑素治療：

奧曲肽是一種長(cháng)效的天然生長(cháng)抑素類(lèi)似物制劑，可抑制5-羥色胺、胃泌素、血管活性腸肽、腸促胰液素、胃動(dòng)素及胰多肽的釋放，引起血管收縮、減少淋巴液產(chǎn)生、回流及腸吸收，使胸導管漏口愈合[25]。目前奧曲肽治療乳糜胸的作用機制尚不完全明確，考慮與其收縮血管、減少胃腸道血流灌注，影響淋巴液回流有關(guān)。奧曲肽應用指征目前尚無(wú)統一標準，不少文獻指出多在胸腔積液治療7 d后仍反復增加時(shí)開(kāi)始使用[26]，建議從小劑量開(kāi)始，采用持續靜脈輸注，每天增加1μg/(kg·h)，直至10 μg/(kg·h)，一般應用至喂養足量時(shí)胸腔積液無(wú)反復即可停藥[27]，如治療3～4周仍有胸腔積液反復和(或)合并嚴重的藥物不良反應應盡快停藥。近年來(lái)不少研究均證實(shí)奧曲肽對于胸水吸收、癥狀緩解有較好的治療效果，且可縮短住院時(shí)間及改善預后[19,28,29]。但相反結果的研究報道也不少。Pefisson等[30]研究顯示，奧曲肽治療組和對照組患兒積液消失時(shí)間、開(kāi)奶時(shí)間及肝功能損害情況差異無(wú)統計學(xué)意義。Horvers等[31]研究表明，使用奧曲肽后約7 d胸水量開(kāi)始減少，但分析其可能與疾病本身自然病程有關(guān)，且4例診斷持續性肺動(dòng)脈高壓患兒癥狀無(wú)明顯緩解。此類(lèi)報道均為病例報道及小樣本量研究，尚無(wú)大數據調查分析。奧曲肽常見(jiàn)不良反應包括血壓異常、血糖水平波動(dòng)、肝腎功能損傷、腹瀉等。一項對428例應用奧曲肽新生兒不良反應研究顯示，使用奧曲肽會(huì )出現血小板減少、高鉀血癥、白細胞增多、高血糖及低血壓[32]，因此在應用該藥物治療時(shí)應注意監測患兒相關(guān)指標。另外一項Meta分析顯示，奧曲肽治療乳糜胸的病例報道存在方法學(xué)偏倚，即因報道奧曲肽治療乳糜胸有效的研究比報道奧曲肽無(wú)效的研究更易發(fā)表，因此存在發(fā)表偏倚，故不建議以此為依據應用奧曲肽治療新生兒乳糜胸[33]?；谏鲜鰻幾h，結合新生兒乳糜胸較為良好的預后，目前奧曲肽尚未成為新生兒乳糜胸治療的一線(xiàn)用藥。

4．外科手術(shù)治療：

新生兒乳糜胸患兒保守治療緩解率20%～80%，如保守治療效果欠佳，可考慮應用外科手術(shù)治療，治療時(shí)間多在保守治療3～4周后。主要手術(shù)方法包括胸導管結扎術(shù)、胸膜腹膜分流術(shù)、胸膜剝離術(shù)、胸膜固定術(shù)等。既往應用治療藥物以紅霉素為主，OK-432在國外使用較為廣泛。臨床應用OK-432時(shí)應注意嚴重的血紅蛋白下降及高膽紅素血癥[34]。目前介入治療行胸導管或淋巴管栓塞術(shù)逐漸興起，此方法將治愈率提高到70%～80%，且并發(fā)癥發(fā)生率僅為3%，但只有少數中心開(kāi)展，尚未廣泛應用于臨床。由于需手術(shù)治療患兒多為胸水反復增長(cháng)、水腫明顯、全身營(yíng)養狀況差、保守治療效果欠佳的重癥病例，常合并多臟器功能損傷，即使手術(shù)成功率高達95%，病死率仍在25%左右[35]。

5．隨訪(fǎng)：

新生兒乳糜胸一般預后較好，但早產(chǎn)兒、合并先天畸形及胎兒水腫出現早、程度重的患兒預后較差，病死率在50%，胎兒水腫的潛在病因對病死率影響較大[36,37]。新生兒乳糜胸復發(fā)率也與上述因素有關(guān)，存在染色體異?；純簭桶l(fā)率最高。在合并胎兒水腫的生存者中，神經(jīng)系統發(fā)育異常是最顯著(zhù)表現。一項研究結果顯示，92例胎兒水腫患兒中33例存活>1年，僅15例神經(jīng)系統發(fā)育良好。而存在染色體疾病、早產(chǎn)兒及先天性疾病患兒中僅存活5例，其中3例均存在不同程度的精神發(fā)育遲滯[38]?；谏鲜鲅芯?，對乳糜胸及合并胎兒水腫患兒在治療中應加強神經(jīng)系統的監測及保護，出院后應進(jìn)行神經(jīng)、運動(dòng)發(fā)育評估及隨訪(fǎng)。

綜上，新生兒乳糜胸在新生兒期發(fā)病率低、預后較好，宮內早期診斷及治療十分重要。在診斷及治療過(guò)程中，臨床醫生應注意加強對病因的尋找，治療以呼吸支持、胸水引流、營(yíng)養支持為主，奧曲肽得到有限使用，新的治療手段也不斷出現，但目前治療尚存一定爭議。對于新生兒乳糜胸患兒中的早產(chǎn)兒、合并先天畸形及胎兒水腫出現早、程度重的病例治療應更為積極，并注意神經(jīng)系統的保護及隨訪(fǎng)。