原發(fā)性肝癌（HCC）是我國高發(fā)的惡性腫瘤，早期診斷、早期治療，是延長(cháng)患者生存及提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。HCC的早期診斷依賴(lài)于影像學(xué)、血清學(xué)和其他診斷指標的聯(lián)合應用。為大力提高我國一線(xiàn)臨床醫生的HCC早期篩查的水平，面向社會(huì )公眾、尤其是CHB患者及其家屬普及HCC早期篩查的重要性，《國際肝病》微網(wǎng)站開(kāi)設了首屆“PIVKA-II全國教育項目”精彩微課堂。在上一期的課程中，我們邀請了吉林大學(xué)第一醫院肝膽胰內科?？∑嬷魅巫隹椭v堂，就PIVKA-II在乙肝、丙肝、酒精性脂肪肝等病因導致的HCC中的診斷價(jià)值做進(jìn)一步探討。在本期的課程中，我們特邀北京大學(xué)第一醫院檢驗科閆存玲副主任，為廣大醫學(xué)同道分享有關(guān)PIVKA-II的實(shí)驗室檢測及臨床應用評價(jià)的寶貴經(jīng)驗。

　　PIVKA-II的概述

　　PIVKA-II（ProteinInducedbyVitaminKAbsenceorAntagonistII），也叫DCP（脫-γ-羧基凝血酶原），是凝血酶原的一種異常形式。早在1984年，Liebman等就從HCC患者中檢出一種缺乏凝血活性的異常凝血酶原。此種異常凝血酶原即PIVKA-II，可由維生素K缺乏或拮抗劑II誘導產(chǎn)生，在維生素K缺乏或使用一些抗血栓治療藥物（如華法林等）時(shí)可以導致其升高。而更多的研究發(fā)現，PIVKA-II的升高與肝臟疾?。ㄓ绕涫荋CC）的發(fā)生有密切關(guān)系。目前對于HCC組織產(chǎn)生PIVKA-II的機制尚未明確，有研究者認為PIVKA-II的升高可能是HCC組織對于維生素K的利用以及維生素K循環(huán)障礙導致的。另外，也有研究表明PIVKA-II在HCC生長(cháng)和惡化的病理生理過(guò)程中同樣起到重要作用。

　　雖然PIVKA-II的發(fā)現已有30多年的歷史，但實(shí)驗技術(shù)的限制可能影響了其在臨床中的應用。PIVKA-II的檢測曾經(jīng)歷了乳膠凝集法、生化比色法、放射火箭電泳自顯影等方法。近年來(lái)，自動(dòng)化化學(xué)發(fā)光檢測體系的建立使得PIVKA-II在臨床研究及臨床診療中得到廣泛地應用。

　　在日本、美國等國家，PIVKA-II的應用已較為廣泛，在臨界值為84AU/L時(shí)，其對HCC診斷的敏感性和特異性分別為87%和85%。且研究發(fā)現，PIVKA-II與肝臟腫瘤大小、分級、預后有關(guān)，對鑒別肝硬化和HCC的敏感性和特異性高于A(yíng)FP，其與AFP聯(lián)合能明顯提高HCC尤其是小HCC患者的診斷敏感性。

　　目前國內獲得注冊的PIVKA-II檢測系統主要有兩類(lèi)，一是基于酶免化學(xué)發(fā)光法的檢測系統，二是基于微粒子化學(xué)發(fā)光法的檢測系統。有研究報道，兩個(gè)檢測系統的檢測結果有較好的相關(guān)性。2017年有研究者進(jìn)行了PIVKA-II在中國人群中對HCC診斷能力的研究，結果發(fā)現無(wú)論使用Abbott或是Fujirebio檢測系統，均得到較為一致的結論。PIVKA-II對于HCC診斷的靈敏度和特異度高于A(yíng)FP，二者聯(lián)合檢測的靈敏度和特異性更優(yōu)，PIVKA-II和AFP聯(lián)合診斷HCC的陰性預測值可以達到94%。

　　PIVKA-II檢測系統的性能和應用中的注意事項

　　在進(jìn)行國內多中心研究過(guò)程中，研究者對所用的PIVKA-II檢測系統進(jìn)行了性能評價(jià)。該檢測系統變異系數較?。ǜ咧械退紺V值均小于5.5%），檢測線(xiàn)性范圍較寬（0~30000mAU/mL），血清和EDTA、肝素抗凝的血漿樣本均可用于檢測。值得注意的是，可能由于抗凝劑的稀釋作用，枸櫞酸鈉抗凝的樣本不適用于PIVKA-II的檢測。黃疸、溶血、高脂血癥對于PIVKA-II檢測的影響不大。

　　由于使用抗血栓治療藥物（華法林等）和頭孢菌素類(lèi)藥物均可導致PIVKA-II的升高，因此在臨床實(shí)際應用中應注意鑒別。血清和血漿樣本在室溫下可保存1天，2-8℃可保存7天，-20℃或更低溫度下可以保存5年。

　　PIVKA-II在國內多中心研究的相關(guān)研究成果

　　中國健康人群PIVKA-II生物學(xué)參考區間研究

　　該研究一共納入了309份的健康人血清（其中北京大學(xué)第一醫院120例、上海交通大學(xué)附屬仁濟醫院112例、西安交通大學(xué)附屬第一醫院77例），研究結果表明中國健康人群PIVKA-II的生物學(xué)參考區間為14.26-40.44mAU/mL。同時(shí)對比日本和歐洲PIVKA-II參考區間的數據，可以發(fā)現不同地區人群PIVKA-II的血清含量存在明顯的差異，因此有必要建立地區特異的生物學(xué)參考區間。研究還分析了PIVKA-II與年齡的關(guān)系，從散點(diǎn)分布圖可看出，PIVKA-II在不同年齡呈散在分布，兩者之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性（P=0.239）。

　　PIVKA-II在不同肝臟疾病中的分布情況研究

　　通過(guò)對比健康對照組、肝炎組、肝硬化組和HCC組，結果發(fā)現HCC組患者PIVKA-II水平明顯高于另外三組人群，表明PIVKA-II檢測有利于鑒別HCC與其他良性肝臟疾病。

　　PIVKA-II對HCC的診斷效能研究

　　研究納入113例HCC樣本，結果發(fā)現PIVKA-II和AFP雙陽(yáng)性的有61例（53.98%），PIVKA-II單陽(yáng)性的有18例（15.9%），AFP單陽(yáng)性的有15例（13.3%），PIVKA-II和AFP雙陰性?xún)H有19例（16.8%）。結果表明聯(lián)合PIVKA-II和AFP可以鑒別出83.2%的HCC人群，極大地提高了HCC診斷的靈敏度。

　　總結

　　PIVKA-II是一個(gè)較好的HCC輔助診斷標志物，與AFP聯(lián)合對HCC的診療有較高的臨床價(jià)值，建議在HCC輔助診斷和治療后監測過(guò)程中聯(lián)合應用。同時(shí)在臨床應用中需要注意鑒別華法林、頭孢菌素類(lèi)藥物引起的異常結果，臨床醫生可以通過(guò)病史的詢(xún)問(wèn)以及凝血功能等相關(guān)資料予以鑒別。由于不同免疫學(xué)檢測系統會(huì )存在因檢測原理、檢測體系等不同而導致的檢測結果不具可比性的情況，建議患者在監測和隨訪(fǎng)過(guò)程中選用同一PIVKA-II檢測系統進(jìn)行監測，以利于結果的動(dòng)態(tài)評估。

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