服恩替卡韋1年半病毒反彈，耐藥試驗發(fā)現拉米夫定和恩替卡韋都耐藥，但從未用過(guò)拉米夫定，這不意外嗎？曾在十多年前服拉米夫定只有3個(gè)月，現因肝炎發(fā)病服恩替卡韋卻無(wú)效，檢查拉米夫定單耐藥，是否也很意外？你如果正在服恩替卡韋，是否也須了解這些“意外”？

　　病例一【門(mén)診張先生跟帖摘要】

　　上周我在門(mén)診接診一位“大三陽(yáng)”慢性乙型肝炎的中年患者，2013年12月ALT開(kāi)始升高，2014年4月ALT132U/L，HBVDNA2.50E+07iu/ml，服恩替卡韋3個(gè)月ALT正常，2015年5月病毒轉陰。但10月病毒反彈2.80E+05iu/ml，轉氨酶偏高，臨床恩替卡韋耐藥。耐藥試驗結果204位點(diǎn)(拉米夫定)和202位點(diǎn)(恩替卡韋)變異。從來(lái)沒(méi)有服過(guò)拉米夫定，滴酒不沾，同一期間未服用過(guò)其它藥物。

　　病例二【物我兩忘醫生跟帖摘要】

　　患者男性，58歲。十多年前曾經(jīng)服用拉米夫定半年后停藥。六年前開(kāi)始服用國產(chǎn)阿德福韋酯，因其藥效最弱，病毒仍波動(dòng)在三次方拷貝上下，換用國產(chǎn)恩替卡韋后三個(gè)月，病毒很快轉陰，此后病毒穩定轉陰兩年半左右，最近發(fā)現病毒量又升高至六次方拷貝，耐藥檢測提示恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定耐藥。問(wèn)題：如果既往拉米夫定耐藥，服用恩替卡韋單藥一般多久會(huì )發(fā)生耐藥？該患者是否屬于特例？

　　病例三【xiaokaige1983先生跟帖摘要】

　　32歲。“大三陽(yáng)”二十年，十多年前HBVDNA1.85E+08(無(wú)單位)、肝功能正常的時(shí)候吃過(guò)3個(gè)月拉米然后停藥。ALT90U/L左右持續一個(gè)半月后服用恩替卡韋，此前我連續做了3次耐藥試驗，其中2次檢測204位點(diǎn)V/I突變，說(shuō)明拉米夫定耐藥，同時(shí)檢測病毒3次均超過(guò)10的6次方?，F已服用恩替卡韋近1個(gè)月，病毒未降低。問(wèn)題：1.我才服恩替卡韋1個(gè)月，短期服用拉米夫定已十多年了，怎么會(huì )有拉米夫定耐藥呢？2.我現在是否可以繼續使用恩替卡韋、或換用替諾福韋？

　　原文經(jīng)刪改可能有誤，希望網(wǎng)友看完【病例分析】后能回答上面的問(wèn)題。

　　【病例分析】

　　恩替卡韋怎么會(huì )“代替”拉米夫定耐藥？

　　我多次說(shuō)過(guò)：恩替卡韋絕少耐藥。從2006年此藥上市，至今我門(mén)診治療的患者無(wú)數，我清楚記得耐藥的只有寥寥數人：一位溫州人服藥2年各項檢查正常，想停藥，為避免反彈，當地醫生要他第三、四年隔日1片，第五年每3日1片，偏偏就反彈了；另一位廈門(mén)人大體情況也是如此；第三位是慢性腎炎在同時(shí)服皮質(zhì)激素，7個(gè)月時(shí)耐藥；還有幾位都是酗酒后耐藥的。

　　但很意外，我上周就在門(mén)診見(jiàn)到一位肝炎患者(病例一)，發(fā)病后就服恩替卡韋，1年內肝功正常、病毒轉陰，又服5個(gè)月，病毒和轉氨酶相繼反彈。因為此前病毒已經(jīng)陰性，當然不是恩替卡韋的效應不佳。

　　再三追問(wèn)否認酗酒，我滿(mǎn)腹狐疑做了耐藥試驗，結果居然是拉米夫定和恩替卡韋雙耐藥。他是定點(diǎn)我門(mén)診的患者，病歷歷次記載、定期檢查驗單、以及耐藥試驗的每一環(huán)節審核無(wú)誤。確實(shí)從未服用過(guò)拉米夫定，他是發(fā)病就服恩替卡韋的初治患者。

　　盡管他沒(méi)有服過(guò)拉米夫定，可能感染的是原來(lái)就對拉米夫定耐藥(204位點(diǎn))的病毒，雖然他初治就服恩替卡韋，不久就已經(jīng)發(fā)生交叉耐藥(202位點(diǎn))，只因恩替卡韋藥效很強，沒(méi)有明顯反彈，但只服每天1片，2年半后恩替卡韋的202位點(diǎn)也變異了(你可能看不明白，后面還會(huì )說(shuō)清楚)。

　　服的是恩替卡韋，怎么會(huì )是老早服過(guò)的拉米夫定耐藥呢？

　　病例三是自己跟帖，他敘述病史清楚；病例二是物我兩忘醫生親自診治的患者，資料都應該可信。

　　兩人情況相近，都是在十多年前服過(guò)3、6個(gè)月拉米夫定，例三換用恩替卡韋病毒不降低，檢查拉米夫定位點(diǎn)變異；例二發(fā)病后用阿德福韋6年，因其藥效低，病毒保持低水平，換恩替卡韋后很快轉陰，但兩年半后病毒量又升高至六次方拷貝，檢測提示恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定耐藥。

　　拉米夫定單藥3、6個(gè)月內絕少耐藥，特別是3個(gè)月就耐藥，只能說(shuō)治療前病毒就對拉米夫定耐藥。因為停藥多年并未反彈，可能當時(shí)都是慢性攜帶，近年肝炎才發(fā)病。

　　耐藥的病毒即使在血液中消失，耐藥毒株的母體(cccDNA)在肝細胞內長(cháng)存。停藥十多年后，如果發(fā)病，仍是耐藥母體的后代病毒所引起(請參考博文《三言?xún)烧Z(yǔ)44耐藥長(cháng)存》)。

　　可能，例二感染的病毒在拉米夫定治療前就耐藥，短暫6個(gè)月停藥后就在肝細胞內繼續潛伏十多年。7、8年前發(fā)病就是由拉米夫定耐藥的病毒所引起，用阿德福韋抗病毒是敏感的，6年中一直將其控制在很低水平，換用恩替卡韋后逐漸由交叉耐藥(204位點(diǎn))、最終其自身(202位點(diǎn))也耐藥。

　　乙肝病毒怎么會(huì )在拉米夫定治療前就已經(jīng)耐藥了呢？

　　沒(méi)有服過(guò)拉米夫定、或在服拉米夫定之前，就對拉米夫定耐藥了，這不很奇怪嗎？

　　你可能知道，研究人類(lèi)基因組的方法非常非常的靈敏，近年用來(lái)研究慢性攜帶者體內的乙肝病毒，雖然這些人并沒(méi)有抗過(guò)病毒，卻已經(jīng)存在所有核苷類(lèi)藥耐藥的主要變異位點(diǎn)，包括拉米夫定和替比夫定的204位點(diǎn)、阿德福韋的236和181位點(diǎn)、恩替卡韋的184、202和250位點(diǎn)。

　　這些耐藥位點(diǎn)早就自然存在，但數量非常非常的少，用常規耐藥試驗是檢不出來(lái)的。長(cháng)期用核苷類(lèi)藥治療，把敏感(沒(méi)有耐藥)的病毒清除了，只有耐藥的病毒能大量復制，于是病情就反彈了。

　　既然所有核苷類(lèi)藥的耐藥位點(diǎn)都自然存在，那恩替卡韋為什么絕少耐藥呢？因為藥效非常強，1個(gè)位點(diǎn)變異(184、202和250之一)仍然敏感，必須先有拉米夫定的交叉耐藥位點(diǎn)變異最后才會(huì )有病毒反彈，耐藥的門(mén)檻太高，所以發(fā)病初治用恩替卡韋絕少耐藥。

　　替諾福韋的藥效比恩替卡韋更強，至今還不知道其耐藥位點(diǎn)何在。拉米夫定的藥效很低，所以耐藥的門(mén)檻才很低。那么，阿德福韋的藥效最低，為什么要治療2、3年后才耐藥呢？

　　因為主位點(diǎn)有2個(gè)(236和181)，一般需要2個(gè)位點(diǎn)都變異，阿德福韋也有自然耐藥，但也比拉米夫定顯著(zhù)較少。

　　搞清楚“自然耐藥”有什么重要性呢？

　　拉米夫定因其很高的耐藥率，當前已經(jīng)很少用了，但因1999-2004年期間作為最早和唯一的口服抗病毒藥物，救治了無(wú)數乙肝患者，也造成了無(wú)數耐藥，耐藥長(cháng)存，不少遺留至今，至今還是復雜的臨床問(wèn)題。

　　發(fā)病初治用恩替卡韋絕少耐藥、絕少不良反應(包括無(wú)腎毒性)，國產(chǎn)藥同樣有效，(廣州的)醫保幾乎全免費。

　　當前，可能已開(kāi)始成為國內最常用的口服抗病毒藥，慢性乙肝疾病需要長(cháng)期治療，現在正在服用恩替卡韋的患者，希望你們能多一些相關(guān)知識，規范用藥，珍惜恩替卡韋，恩替卡韋可以一直用到停藥。

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