最近一項關(guān)于歐洲艾滋病治愈研究的研討會(huì )稱(chēng)，治愈艾滋病幾乎不可避免的必須研制出一種疫苗，以提高人體對HIV的自然控制能力。歐洲艾滋病治療組織（EATG）在上個(gè)月在米蘭舉行的第十六屆歐洲艾滋病大會(huì )（EACS）之前舉辦的STEPS研討會(huì )上，用EATG成員兼歐洲共同體顧問(wèn)委員會(huì )主席GiulioMariaCorbelli的話(huà)說(shuō)，治愈研究提醒我們，從治療和預防發(fā)展的最初階段就要重視患者的參與。

　　治愈：一個(gè)比較困難的目標

　　米蘭大學(xué)的GiuliaMarchetti在研討會(huì )上講了一個(gè)關(guān)于HIV疫苗的介紹，特別是治療性疫苗。

　　她引起了人們對艾滋病治療中一個(gè)不舒服又倍感矛盾的關(guān)注。一方面，有像“密西西比嬰兒”和“波士頓患者”這樣的病例，在這些病例中，有人在感染后的幾個(gè)小時(shí)內接受治療，或者患者的整個(gè)免疫系統都被替換了。在這些病例中，盡管一再地說(shuō)沒(méi)有發(fā)現潛伏在細胞內的HIVDNA的痕跡，但病毒從某個(gè)地方反彈了。

　　然而，我們有蒂莫西·瑞布朗(TimothyRayBrown)的案例，現在似乎已經(jīng)進(jìn)入了治愈出現的十年。我們有精英控制者，他們似乎能夠自發(fā)地控制他們的HIV病毒的負荷，我們有“治療后的控制者”，比如VISCONTI隊列中的那些人，以及來(lái)自德國和法國的報告，這表明一些接受早期治療的人以后可能會(huì )延長(cháng)治療的時(shí)間。這些都是自發(fā)的案例，但我們還是不知道為什么只會(huì )發(fā)生在一些人身上而不是所有人身上。

　　在試圖故意誘導病毒控制治療方面，我們已經(jīng)能夠延長(cháng)治療時(shí)間，使患者不用病毒反彈治療性疫苗試驗就可以停止治療，而且對于動(dòng)物試驗中的藥物和藥物的早期結果也是非常誘人的，長(cháng)期無(wú)毒性病毒抑制，甚至完全治愈，都是可能的。

　　功效-我們如何知道什么會(huì )起作用？

　　然而，要預先預測哪種方法可能奏效，仍然是幾乎不可能的。巴塞羅那大學(xué)醫院的菲利佩·加西亞博士也是歐洲艾滋病疫苗聯(lián)盟的合作研究人員之一。

　　他在研討會(huì )上說(shuō)：“艾滋病疫苗的問(wèn)題是什么保護無(wú)法控制，什么控制無(wú)法保護。”

　　他的意思是，一方面，所謂的廣泛中和抗體和產(chǎn)生它們的疫苗（B細胞疫苗）可能能夠完全阻止艾滋病病毒感染細胞，但由于艾滋病病毒通常能夠通過(guò)突變產(chǎn)生對它們的抗性，盡管PRO140已經(jīng)產(chǎn)生了持續的病毒載量抑制超過(guò)一年。有個(gè)現成的廣泛中和抗體的實(shí)驗，包括設計新穎的，表明在人類(lèi)和猴子的研究更有效，但是這些仍然被動(dòng)地引入抗體，像藥物一樣使用：面臨的挑戰是生產(chǎn)一種疫苗，這種疫苗可以誘導人體產(chǎn)生這種疫苗。

　　T細胞疫苗是刺激細胞對HIV進(jìn)行細胞免疫應答的疫苗，可能對HIV產(chǎn)生更持久的免疫反應。但至今在人類(lèi)研究中至今反應太弱，太窄了，只是病毒載量略微減少，通常是三到十倍（0.5到1個(gè)log）減少HIV感染細胞“病毒庫”的大小。在猴子中進(jìn)行的試驗產(chǎn)生了更持久的病毒載量降低，其中大約一半的時(shí)候能夠產(chǎn)生明顯的治愈，但這種疫苗在人類(lèi)身上很難適應。

　　加西亞引用了一種數學(xué)模型，認為免疫反應必須在被感染的細胞(4個(gè)logs)中產(chǎn)生10000倍的下降，才能產(chǎn)生終生的緩解。

　　他補充說(shuō)，疫苗試驗設計中一個(gè)更根本的問(wèn)題是，我們仍然沒(méi)有真正的免疫關(guān)聯(lián)。正如過(guò)去預測其他疫苗有效性的試驗-例如由細胞產(chǎn)生的干擾素-γ的量-對于HIV疫苗不能這樣做。免疫反應經(jīng)過(guò)試驗驗證后，我可以告訴你這是一個(gè)替代物。

　　他說(shuō)，療效或免疫系統與大規模的臨床試驗有關(guān)。但預防性疫苗的問(wèn)題在于，試驗費用非常昂貴-迄今為止唯一的III期研究RV144試驗涉及16，000名參與者，耗資1億歐元。為了找到一種有效的艾滋病毒疫苗，需要進(jìn)行多項試驗，估計全世界每年需要超過(guò)35，000名志愿者進(jìn)行第一至三期艾滋病毒疫苗試驗來(lái)實(shí)現這一目標。

　　他說(shuō)，需要更好的方法來(lái)選擇新的疫苗候選疫苗，而且治療疫苗提供了一種解決方案，因為試驗不需要太多的人。即便如此，在他參與的一項先前的試驗中，RISVAC02，3056名志愿者已經(jīng)篩選了41名符合條件的候選人，其中30人最終被錄取。

　　最后，由于缺乏替代物，目前疫苗試驗必須化驗和分析大量不同的蛋白質(zhì)，以防其中一個(gè)蛋白質(zhì)被證明是功效的重要替代物。在樹(shù)突狀細胞疫苗試驗中，加西亞是主要研究人員，對超過(guò)5萬(wàn)個(gè)分子的活性進(jìn)行了評估。

　　方法結合

　　這對疫苗研究人員來(lái)說(shuō)是一項艱巨的任務(wù)。然而，通過(guò)相結合的方法，當獲得真正有效的免疫應答時(shí)產(chǎn)生“命中”的機會(huì )增加了。

　　最近的策略包括以下內容：

　　潛伏-逆轉劑

　　例如PD-1拮抗劑延長(cháng)了對HIV的自然免疫反應，并阻止了人體在細胞宿主體內“鎖定”艾滋病毒。

　　Conserv艾滋病毒疫苗

　　專(zhuān)注于對病毒的特定部分產(chǎn)生免疫反應，它至少可以改變和丟棄不相關(guān)的反應。

　　疫苗與細胞因子結合

　　這些是特定的細胞信號分子如IL-15和CXCR5，它們能夠將疫苗和藥物運送到“避難所位置”，例如HIV通常能夠在免疫系統監視屏蔽下的細胞中復制的淋巴結濾泡。

　　樹(shù)突狀細胞疫苗。

　　加西亞對后者特別感興趣。他解釋道：樹(shù)突細胞是感染的第一道防線(xiàn)。它們捕獲外來(lái)分子并將它們作為抗原呈現給免疫系統細胞。你需要瞄準樹(shù)突細胞，因為如果這些細胞沒(méi)有對身體說(shuō)“你被感染了”，身體就不知道。

　　“HIV病毒的問(wèn)題在于它在它的膜上形成了一個(gè)循環(huán)，讓整個(gè)活病毒附著(zhù)在樹(shù)突細胞上，然后將它們運送到淋巴結中作為‘特洛伊木馬’。”但這確實(shí)意味著(zhù)，如果我們研制出一種能附著(zhù)在樹(shù)突細胞上的疫苗，它就能在淋巴結中產(chǎn)生強大的細胞免疫反應，這就是它所需要的。

　　加西亞還是HIVACAR聯(lián)盟14個(gè)地區的首席研究員。這涉及到三種不同的治療性疫苗策略，這些策略將分別用于HIV陽(yáng)性的人群中。首先，將開(kāi)發(fā)疫苗抗原，不僅針對病毒的保守部分（iHIVARNA），而且針對個(gè)人自身HIV病毒的基因概況進(jìn)行設計（HIVACAR--真正的個(gè)體化疫苗）。其次，疫苗接著(zhù)注射廣泛的中和抗體。第三，信使RNA分子（已經(jīng)用作實(shí)驗性癌癥藥物）將在HIV抗原和抗體后注射。這些將用于敏感樹(shù)突狀細胞的艾滋病毒抗原，并進(jìn)一步刺激免疫反應，這將是希望可在“庇護所”殺死艾滋病毒感染細胞，這是其他策略沒(méi)做到的。

　　而且這些疫苗成分將全部在體內被注射-也就是注射到個(gè)人的淋巴結中-希望將疫苗正確地接種到HIV整合和復制的位點(diǎn)將啟動(dòng)對HIV更強的免疫應答，這是希望，將抑制艾滋病病毒的復制，使個(gè)人可以接受替代抗逆轉錄病毒療法。

　　HIVACAR方案正處于I/II期臨床試驗階段，即安全性和免疫原性評估，最有希望的策略將進(jìn)入劑量試驗階段，預計將于2021年完成。

　　其他策略

　　瑞典研討會(huì )也聽(tīng)取了來(lái)自英國的CHERUB聯(lián)盟的部分RIVER試驗。該研究將初始接種與基于向量的疫苗與后續劑量的稱(chēng)為HDAC抑制劑的藥物組合，以觀(guān)察這兩種策略是否一起更好地起作用。HDAC抑制劑重新喚醒靜止的HIV儲存細胞，是第一批作為HIV治療劑嘗試的藥物，但是雖然它們能夠逆轉病毒潛伏期，但并沒(méi)有對病毒庫的大小產(chǎn)生有用的減小。希望通過(guò)啟動(dòng)免疫系統來(lái)識別“醒來(lái)”的病毒庫細胞產(chǎn)生的病毒，這種減少將會(huì )實(shí)現。RIVER涉及英格蘭六個(gè)地區的50名志愿者，并計劃明年公布結果。

　　研討會(huì )還聽(tīng)取了ICISTEM骨髓移植患者隊列的更新（治療方法類(lèi)似于給TimothyRayBrown和波士頓患者的治療方法），相關(guān)HIV治療總結報告在今年7月舉行的IAS會(huì )議討論會(huì )。

　　涉及社區

　　最后，正如菲利普·加西亞（FelipeGarcia）在研討會(huì )上所說(shuō)的，沒(méi)有一個(gè)治愈研究是完美的，除非艾滋病治療研究還涉及社區合作和研究治療研究的社會(huì )心理影響，否則不會(huì )完成艾滋病治療研究。

　　他說(shuō)：艾滋病毒感染的任何創(chuàng )新治療方法都有道德，經(jīng)濟和社會(huì )心理后果。

　　在HIVACAR中，將對這些方面進(jìn)行詳細的研究，涉及臨床試驗的參與者和艾滋病病毒感染者更大的社區。結果將傳播給艾滋病毒感染者，決策者和歐洲公眾，以更好地告知他們未來(lái)的決定。

　　FredVerdult是荷蘭的艾滋病病毒感染者，他利用自己在廣告和市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)方面的經(jīng)驗，為HIV治療研究及其潛力進(jìn)行了一些社區意見(jiàn)調查和宣傳活動(dòng)。

　　他介紹了一項調查的結果，結果顯示，457人艾滋病感染者中有72％的人認為，如果能治愈艾滋病病毒，對他們來(lái)說(shuō)是非常重要的，只有6％的人認為艾滋病病毒并不重要。當被問(wèn)及艾滋病毒感染者最大的缺點(diǎn)時(shí)，迄今為止，被廣泛引用（91％）的是未來(lái)可能對健康產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險-長(cháng)期抗逆轉錄病毒療法帶來(lái)的副作用或由于慢性感染的健康問(wèn)題。更少的人列舉了現在發(fā)生的實(shí)際不利影響，但他們仍然是大多數人（66％）的考慮因素，感染某人（也是66％）的風(fēng)險或焦慮也是如此。

　　Verdult說(shuō)，何時(shí)中斷治療仍然是艾滋病治療研究中的一個(gè)重大倫理問(wèn)題--ICISTEM已經(jīng)在思考一個(gè)兩難的問(wèn)題。但也有不平等的情況。從道德上講，如果必須選擇哪個(gè)人首先從艾滋病治療中受益，那么從邏輯上講，他們應該是長(cháng)期受感染的人，他們多年來(lái)一直受到免疫抑制和不理想的艾滋病治療（“先進(jìn)先出”）的困擾。然而，這些人可能是最難治愈的人，所以除了癌癥患者外，治療研究主要集中在最近感染的具有完整免疫系統的人群（“最后在先”）。他問(wèn)道，這是否公平？

　　最后，還有一個(gè)問(wèn)題，即預防和暴露前預防（PrEP）治療可能正在成功地使全世界HIV感染率大幅下降。如果是這樣，科學(xué)和資助者對治療研究的興趣可能會(huì )放緩。他呼吁現在加快研究步伐，以免失去“機會(huì )之窗”。