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Nature:重大發(fā)現!古老的RNase III抗病毒防御系統有望引發(fā)RNA治療變革

2018-07-18 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:盡管人類(lèi)主要依賴(lài)更加復雜的更加強大的抗病毒防御系統,但是早期的生命形式在十億年前形成的讓它們自己抵抗病毒的原始防御系統仍然能夠在人細胞中發(fā)現到。如果科學(xué)家們能夠設計出有益的病毒,讓這些病毒利用這種古老的系統直接運送藥物到患病組織中,那么這種系統盡管比較簡(jiǎn)單,但可能成為下一個(gè)精準醫療時(shí)代的基礎

 盡管人類(lèi)主要依賴(lài)更加復雜的更加強大的抗病毒防御系統,但是早期的生命形式在十億年前形成的讓它們自己抵抗病毒感染的原始防御系統仍然能夠在人細胞中發(fā)現到。如果科學(xué)家們能夠設計出有益的病毒,讓這些病毒利用這種古老的系統直接運送藥物到患病組織中,那么這種系統盡管比較簡(jiǎn)單,但可能成為下一個(gè)精準醫療時(shí)代的基礎。

 
在一項新的研究中,美國西奈山伊坎醫學(xué)院病毒工程治療與研究中心主任、菲什伯格醫學(xué)教授BenjaminR.tenOever博士領(lǐng)導的一個(gè)研究團隊從最初出現的原核生物(由單個(gè)細胞組成的簡(jiǎn)單有機體,沒(méi)有細胞核和線(xiàn)粒體)開(kāi)始追蹤了三代抗病毒防御系統的進(jìn)化。他們說(shuō),一種似乎可行的方案是設計自我復制的RNA(self-replicatingRNA),讓它們利用這種原本用來(lái)讓細胞免受病毒感染的古老系統,將藥物運送到患病組織中。通過(guò)利用這種原始的系統,RNA能夠經(jīng)改造后具有病毒的特定性質(zhì),而且不用產(chǎn)生人體內不受歡迎的免疫反應。相關(guān)研究結果于2017年6月28日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上,論文標題為“RNaseIIInucleasesfromdiversekingdomsserveasantiviraleffectors”。
 
tenOever博士說(shuō),“這一發(fā)現揭示出生命如何進(jìn)化和病原體能夠對這種進(jìn)化過(guò)程施加的影響。我們的古老的細胞祖先不得不進(jìn)化抵抗病毒的方法。當病毒進(jìn)化時(shí),這些抗病毒防御系統也會(huì )發(fā)生進(jìn)化。”
 
“我們如今能夠利用這種古老的抗病毒系統的存在來(lái)構建治療性載體或者說(shuō)RNA,從而能夠比之前更加精確地實(shí)現新的治療目標。這包括將基因、蛋白或其他的治療性分子直接運送到靶組織中。”
 
為了實(shí)現這一點(diǎn),tenOever博士和他的團隊不得不從最初出現的原核生物開(kāi)始追蹤了三代抗病毒防御系統。
 
他們說(shuō),第一代抗病毒防御系統起出現在僅被一類(lèi)由DNA組成的病毒感染的細胞中。在這些細胞中,生命的一些基礎的構成單元(如酶)參與修剪在許多至關(guān)重要的細胞過(guò)程中發(fā)揮作用的特殊RNA。本質(zhì)上,這種修剪工具是一類(lèi)被稱(chēng)作核糖核酸酶IlI(RNaseIII)的蛋白剪刀。tenOever博士說(shuō),它們用于很多細胞功能中,但是當真核生物(更加復雜的細胞,具有細胞核和線(xiàn)粒體)和RNA病毒出現時(shí),它們被改編為一種抗病毒防御系統,即具有獨特的靶向RNA的抗病毒活性。
 
病原體與人體(以及其他生命形式)之間的斗爭在不斷激化,抗病毒防御非??斓剡M(jìn)化,從而使得這種簡(jiǎn)單的基于RNaseIII的防御系統很快地失去作用。在這時(shí),多種其他的防御系統(兩種主要的抗病毒防御系統是抗病毒RNA干擾和干擾素系統)已進(jìn)化出,最終導致如今在使用的干擾素系統產(chǎn)生。tenOever博士說(shuō),“不同于RNaseIII防御系統,這種干擾素系統是基于蛋白的而不是基于RNA的,這就使得好幾十萬(wàn)種不同的組分都試著(zhù)以不同的方式抵抗病毒,但是這些系統之間仍然存在直接的進(jìn)化關(guān)聯(lián)性。所有在這些系統中發(fā)揮主要作用的組分彼此間存在關(guān)聯(lián),而且這種古老的RNaseIII防御系統仍然少量地存在于我們的細胞中。一般而言,生命從不會(huì )發(fā)明新的東西,僅是將舊的東西進(jìn)行用途改用。”
 
他如今正在研究的這種平臺利用工程病毒或簡(jiǎn)單的自我復制的RNA作為研究對象,它們對這種RNaseIII防御系統特別敏感。tenOever團隊認為他們能夠控制RNA或人造病毒對這種防御系統的敏感性,這樣它們就有足夠的時(shí)間運送所需的基因或治療性生物制劑藥物。
 
RNaseIIInucleasesfromdiversekingdomsserveasantiviraleffectors
 
Abstract
 
IncontrasttotheDNA-basedvirusesinprokaryotes,theemergenceofeukaryotesprovidedthenecessarycompartmentalizationandmembranousenvironmentforRNAvirusestoflourish,creatingtheneedforanRNA-targetingantiviralsystem1,2.Presentdayeukaryotesemployatleasttwomaindefencestrategiesthatemergedasaresultofthisviralshift,namelyantiviralRNAinterferenceandtheinterferonsystem2.HerewedemonstratethatDroshaandrelatedRNaseIIIribonucleasesfromallthreedomainsoflifealsoelicitauniqueRNA-targetingantiviralactivity.SystemicevolutionofligandsbyexponentialenrichmentofthisclassofproteinsillustratestherecognitionofunbranchedRNAstemloops.Biochemicalanalysesrevealthat,inthiscontext,Droshafunctionsasanantiviralclamp,conferringsterichindranceontheRNA-dependentRNApolymerasesofdiversepositive-strandedRNAviruses.WepresentevidenceforcytoplasmictranslocationofRNaseIIInucleasesinresponsetovirusindiverseeukaryotesincludingplants,arthropods,fish,andmammals.ThesedataimplicateRNaseIIIrecognitionofviralRNAasanantiviraldefencethatisindependentof,andpossiblypredates,otherknowneukaryoticantiviralsystems.
 
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