Science上的一篇研究報告中，來(lái)自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗室和海德堡大學(xué)醫院的研究人員正在利用一種特殊的方法來(lái)檢測一種新型的HIV藥物，同時(shí)研究者還發(fā)現，但病毒開(kāi)始對早期的藥物產(chǎn)生抗性時(shí)，其并不會(huì )阻斷或者抑制藥物的效應，而是會(huì )繞過(guò)這些藥物來(lái)感染機體。

 

文章中，研究者就描述了不成熟的HIV的詳細作用機制；HIV包括兩種形式：成熟病毒顆粒和未成熟病毒顆粒，不成熟的病毒顆粒實(shí)在感染個(gè)體的細胞中進(jìn)行組裝的，當未成熟的病毒顆粒離開(kāi)細胞后，其在感染其他個(gè)體之前必須改變成為成熟的形式，當前研究者正在對一類(lèi)新型藥物進(jìn)行臨床試驗，這類(lèi)藥物就可以抑制病毒的成熟過(guò)程，但截止到目前為止科學(xué)家并不清楚這種藥物的作用機制。

 

為了從未成熟過(guò)渡到成熟狀態(tài)，HIV不得不切斷其主要結構單元之間的聯(lián)系，并且對結構組分進(jìn)行重排；文章中研究者就發(fā)現了一種重要的切割點(diǎn)，其可以連接病毒的衣殼蛋白和間隔肽1(spacerpeptide)，如果沒(méi)有被切割，病毒就不會(huì )成熟；研究者利用電子斷層掃描術(shù)和X線(xiàn)斷層成像技術(shù)精確揭示了未成熟HIV的3D信息，他們發(fā)現，這種切割點(diǎn)往往隱藏到了病毒切割機器不能作用的區域，因此對于病毒成熟的過(guò)程而言，首先其結構必須發(fā)生改變，必須將切割點(diǎn)暴露出來(lái)。

 

研究者FlorianSchur說(shuō)道，當我們利用一種抑制性藥物觀(guān)察病毒結構時(shí)，我們發(fā)現，這種抑制藥物并不會(huì )抑制切割機器發(fā)揮作用，而且這種藥物會(huì )將不成熟的病毒結構鎖定，以便其不能夠被切割從而使得病毒成熟。當這種新型抑制藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)的時(shí)候，研究者就發(fā)現，這種抑制藥物并不會(huì )影響攜帶特殊突變的HIV病毒，也就是說(shuō)這些病毒對新型抑制藥物是耐受的；隨后通過(guò)確定病毒切割點(diǎn)的結構以及藥物的作用機制，研究者就清楚地理解了這些突變所產(chǎn)生的效應。

 

利用電子斷層掃描術(shù)和X線(xiàn)斷層疊加技術(shù)，研究者們就能夠清楚研究不規則病毒（諸如HIV）內部的結構，從本質(zhì)上來(lái)講，科學(xué)家們利用電鏡技術(shù)就可以獲得樣本的3D圖像，隨后他們就可以獲得所要研究對象的所有拷貝，比如衣殼蛋白和間隔肽1。當研究者們獲得大量的微觀(guān)成像圖像后，他們就能夠進(jìn)行更加深入的研究，本文的研究結果為科學(xué)家們深入揭示HIV對藥物產(chǎn)生耐藥性的機制，及后期開(kāi)發(fā)改造新型靶向作用HIV的新型藥物或將提供新的研究線(xiàn)索和思路。

 

文章題目：AnatomicmodelofHIV-1capsid-SP1revealsstructuresregulatingassemblyandmaturationh

 

在一項新的研究中，來(lái)自加拿大蒙特利爾大學(xué)醫院研究中心的研究人員鑒定出在抗逆轉病毒治療（antiretroviraltherapy,ART）期間，為HIV病毒提供“安全場(chǎng)所”的細胞。相關(guān)研究結果于2016年7月14日發(fā)表在PLoSPathogens期刊上，論文標題為“CD4+TCellsExpressingPD-1,TIGITandLAG-3ContributetoHIVPersistenceduringART”。

 

論文通信作者、蒙特利爾大學(xué)醫院研究中心研究員NicolasChomont說(shuō)，“我們發(fā)現靶向HIV病毒庫的細胞標志物，可能有朝一日治愈HIV感染者。”ART治療阻止HIV感染發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。然而，在進(jìn)行ART治療期間，HIV病毒持續存在于一小群細胞（被稱(chēng)作病毒庫，或者病毒池）中。Chomont說(shuō)，“抗逆轉錄病毒藥物發(fā)揮良好作用。一般而言，在醫院血液測試中，HIV病毒載量下降到不能檢測到的水平。問(wèn)題是如果病人停止ART治療，那么這種病毒快速地重現江湖，這是因為它們隱藏在這些病毒庫中。我的實(shí)驗室的目標是鑒定HIV病毒潛藏在哪些細胞中和清除它們。如果我們取得成功的話(huà)，那么被感染者可能最終安全地停止ART治療，畢竟ART治療也不是沒(méi)有副作用。”

 

HIV需要潛藏在細胞中或者說(shuō)一種安全的港灣里，以便生存和復制。它通常生活在CD4+T細胞中，其中CD4+T細胞是一類(lèi)白細胞，其作用在于激活體內抵抗感染的防御機制。但是發(fā)現HIV病毒庫就好比是大海撈針。在一大群CD4+T細胞中，這種病毒庫存在的比率僅為一百萬(wàn)分之一。

 

Chomont團隊證實(shí)容納著(zhù)HIV病毒的CD4+T細胞具有一種共同的免疫特征。論文第一作者、蒙特利爾大學(xué)醫院研究中心研究員RémiFromentin鑒定出三種細胞標志物作為這些病毒庫的典型特征。這三種標志物為蛋白PD-1、LAG-3和TIGIT，是由容納著(zhù)這種持續存在的HIV病毒的CD4+T細胞表達的。Chomont說(shuō)，“將CD4+T細胞比作一間房子，PD-1、LAG-3和TIGIT就是這間房子的煙囪、大門(mén)和圍欄。我們的目標就是破壞具有這些典型特征的房子以便清除這種病毒。”

 

文章題目：CD4+TCellsExpressingPD-1,TIGITandLAG-3ContributetoHIVPersistenceduringART

 

 

病原體和它們的宿主之間不斷的戰爭長(cháng)期以來(lái)被認為是進(jìn)化的主要動(dòng)力，但是在此之前，科學(xué)家們沒(méi)有工具跨物種和跨基因組地對這些戰爭模式進(jìn)行全局研究。在一項新研究中，來(lái)自美國斯坦福大學(xué)的研究人員使用大數據分析來(lái)揭示病毒“影響人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物進(jìn)化”的完整程度。

 

他們的發(fā)現提示著(zhù)自從人類(lèi)與黑猩猩在進(jìn)化上分離（divergence）以來(lái)，在所有的蛋白質(zhì)適應（proteinadaptation）中，有30%是由病毒驅動(dòng)的。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在eLife期刊上，論文標題為“Virusesareadominantdriverofproteinadaptationinmammals”。

 

論文第一作者、斯坦福大學(xué)博士后研究員DavidEnard博士說(shuō)，“當一種病毒性流行病在進(jìn)化過(guò)程的某一時(shí)間點(diǎn)上發(fā)生時(shí)，該病毒靶向感染的宿主群體要么適應，要么走向滅絕。我們知道這一點(diǎn)，但是真正讓我們吃驚的是，我們清晰地發(fā)現這種戰爭模式的強度。這是首次證實(shí)病毒對適應產(chǎn)生如此強大的影響。”蛋白質(zhì)執行各種各樣的功能，從而讓我們的細胞運轉起來(lái)。通過(guò)揭示蛋白質(zhì)形狀和組成上小的調整（即所謂的蛋白質(zhì)適應）如何有助人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物對病毒作出反應，這項研究可能有助于科學(xué)家們找到抵抗現今的病毒威脅的新療法。

 

論文通信作者、斯坦福大學(xué)生物學(xué)系副主任生物學(xué)教授DmitriPetrov博士說(shuō)，“我們正在了解在過(guò)去，細胞中的哪一部分被用來(lái)抵抗病毒，同時(shí)想必這對有機體本身沒(méi)有不利影響。這應當有助我們找到用來(lái)研究新療法的蛋白。”之前對病毒與蛋白之間的相互作用的研究幾乎全部集中在直接參與免疫反應的單個(gè)蛋白上。最合乎邏輯的是，你會(huì )期望找到病毒驅動(dòng)的蛋白質(zhì)適應。這是首個(gè)研究對所有類(lèi)型的蛋白進(jìn)行全局性了解。

 

研究結果表明適應在與病毒相互作用的蛋白質(zhì)中發(fā)生的頻率是其他蛋白質(zhì)的3倍。Petrov說(shuō)，“我們都對我們和其他生物如何進(jìn)行進(jìn)化和讓我們成為我們現在的樣子的進(jìn)化壓力感興趣。這種與病毒之間的持續戰爭在每個(gè)方面都塑造著(zhù)我們---不只是抵抗感染的新蛋白質(zhì)，而是所有的一切---的發(fā)現是影響深遠的。所有生物都與病毒共同生存了數十億年；這項研究表明這些相互作用影響著(zhù)細胞的每個(gè)部分。”

 

病毒幾乎劫持宿主細胞的所有功能以便進(jìn)行復制和傳播，因此它們要比其他的進(jìn)化壓力（如捕食或環(huán)境條件）在更大程度上促進(jìn)細胞結構進(jìn)化是說(shuō)得通的。這項研究揭示了一些長(cháng)期存在的生物奧秘，比如親緣關(guān)系較為密切的物種進(jìn)化為不同的細胞機構來(lái)執行相同的細胞功能，如DNA復制或細胞膜制造?？茖W(xué)家們之前并不知道是進(jìn)什么化力量能夠導致這些變化。Petrov說(shuō)，“這篇論文是首次提供足夠大的和足夠純凈的數據來(lái)一舉解釋很多這樣的難題。”當前，研究人員正在使用這些發(fā)現來(lái)更加深入地研究過(guò)去的病毒流行病，希望為抵抗當今的疾病提供新的見(jiàn)解。比如，類(lèi)似HIV的病毒在整個(gè)進(jìn)化史的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上快速地感染我們的祖先和其他的動(dòng)物物種。研究這些病毒對特定群體的影響可能針對我們與病毒之間的持續戰爭和我們可能在下一場(chǎng)大戰如何取得勝利獲得新的見(jiàn)解。

 

文章題目：Virusesareadominantdriverofproteinadaptationinmammals

 

治愈HIV感染的終極障礙時(shí)存在潛伏性HIV感染的細胞。當抗逆轉錄病毒藥物療法停止時(shí)，這些被感染的細胞能夠再次喚醒和產(chǎn)生新的HIV病毒。這些潛伏性HIV感染的細胞不受抗逆轉錄療法的影響，也不能夠免疫系統識別到。在一項新的研究中，為了使得醫學(xué)朝治愈HIV感染的目標更接近，來(lái)自美國加州大學(xué)舊金山分校和夏威夷大學(xué)的研究人員發(fā)現人糖結合蛋白---半乳凝集素-9（galectin-9）---強效地迫使潛伏的HIV不再躲藏，并且在HIV逃離出來(lái)過(guò)程中毒殺它。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在PLoSPathogens期刊上，論文標題為“HumanGalectin-9IsaPotentMediatorofHIVTranscriptionandReactivation”。論文第一作者為加州大學(xué)舊金山分校醫學(xué)院科學(xué)家MohamedAbdel-Mohsen博士。論文通信作者為加州大學(xué)舊金山分校格拉斯通病毒學(xué)與免疫學(xué)研究所AIDS研究中心副主任SatishPillai博士。

 

Abdel-Mohsen、Pillai和同事們早前的研究已鑒定出關(guān)鍵性的人基因參與維持這種被HIV感染的細胞的潛伏和隱藏狀態(tài)。在此基礎上，Abdel-Mohsen、Pillai和同事們利用前沿技術(shù)證實(shí)作為一種β-半乳糖苷結合凝集素，galectin-9重新激活潛伏的HIV，使得被感染的細菌能夠被免疫系統識別。這種在治療上強迫潛伏的HIV不再躲藏的概念可作為一種治愈方法，該方法被稱(chēng)作“激活并殺死（shockandkill）”HIV根除策略。

 

Pillai博士解釋道，“在將近二十年來(lái)，抗逆轉錄病毒療法能夠有效地抑制HIV復制，但是這些藥物并不完全地清除HIV感染，也不能完全恢復健康。我們需要一種方法將HIV病毒從它在體內的潛藏池中驅趕出來(lái)，從而允許人體自己的免疫系統清除它。”除了讓潛伏性HIV感染的細胞被免疫細胞摧毀外，研究人員發(fā)現在被感染的細胞中，galectin-9強烈地增加一種被稱(chēng)作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表達水平。APOBEC3G是一種致命的突變原，破壞HIV等病毒的遺傳密碼。這就確保在galectin-9的作用下，從潛伏狀態(tài)中走出來(lái)的病毒在從被感染的細胞內逃離出來(lái)的途中被清除。這些發(fā)現揭示出galectin-9是HIV治愈武器庫中的一種新的武器，在接受抗逆轉病毒療法時(shí)促進(jìn)被感染的個(gè)人體內的潛伏HIV病毒庫根除。

 

這項研究還揭示出galectin-9的作用機制：操縱被HIV感染的細胞表面上的糖分子來(lái)傳遞迫使潛伏性HIV不再躲藏的信號。Abdel-Mohsen說(shuō)，“Galectin-9結合到細胞表面上的某些糖分子，啟動(dòng)一種級聯(lián)反應，從而迫使HIV不再躲藏。在此之前很少有人關(guān)注到人細胞表面上的這種糖分子如何影響位于這種細胞內部的HIV病毒的命運。這種糖分子可能是開(kāi)發(fā)能夠被用來(lái)治愈HIV和一系列其他的傳染病的新療法的關(guān)鍵。”

 

文章題目：HumanGalectin-9IsaPotentMediatorofHIVTranscriptionandReactivation

 

美國疾病控制和預防中心１５日報告說(shuō)，美國紐約市報告迄今已知第一例經(jīng)由性行為女性傳播給男性的寨卡病例。報告認為，此前經(jīng)由性行為傳播的寨卡病例都是由男性傳給其性伙伴，在紐約市發(fā)現的女傳男寨卡病例“增進(jìn)了對寨卡性傳播的認識”。

 

據美國疾控中心提供的信息，病毒傳播者為一名２０多歲的未懷孕女性，從寨卡流行地區返回紐約市。她在返程途中出現頭痛和腹部絞痛癥狀，返回當天與男性伴侶發(fā)生無(wú)保護性行為。第二天，這名女性出現發(fā)熱、斑丘疹、背痛等癥狀，就診后確診感染寨卡病毒。

 

數日后，此女２０多歲的男性伴侶也出現發(fā)熱、斑丘疹等癥狀，血液和尿液檢測表明他也感染寨卡病毒。這名男性此前一年沒(méi)有出國旅行史，也沒(méi)有其他性伙伴。

 

去年以來(lái)，寨卡病毒在巴西等美洲國家持續肆虐。絕大多數寨卡病毒感染者癥狀溫和，但公眾主要擔心寨卡病毒導致新生兒小頭癥。目前尚無(wú)針對寨卡病毒的有效治療方法和疫苗。

 

雖然如今艾滋病不再意味著(zhù)“死刑”，但我們仍然無(wú)法徹底攻克它，近日刊登在國際雜志MolecularTherapy上的一項研究中，研究者對HIV的研究又取得了巨大進(jìn)展；他們表示，未來(lái)HIV或許無(wú)處可藏，完全治療HIV幾乎是不可能的，但病毒通常會(huì )隱藏在機體多個(gè)位置形成所謂的HIV病毒庫。

 

抗逆轉錄病毒療法（ART）可以阻斷病毒復制但不能完全消除包含休眠HIV的細胞，因此雖然患者可以被成功治療而且免于疾病侵擾，但一旦療法停止HIV就會(huì )重新萌發(fā)，并且重新向病毒庫存儲病毒粒子。打敗HIV的最后階段就是尋找并且破壞潛伏的病毒，如果研究者可以成功做到這一點(diǎn)，那么他們或許就可以完全治療HIV感染。

 

研究者LucyDorrell表示，如今我們正在同Immunocore公司開(kāi)展聯(lián)合研究來(lái)調查基于ImmTAVs藥物的新型工程化免疫動(dòng)員T細胞受體的潛力，研究者設計了一種雙頭蛋白用來(lái)清除HIV感染的細胞；本文研究中研究人員就報道了關(guān)于ImmTAVs藥物的最新研究進(jìn)展。HIV可以靶向作用CD4+T細胞，如果病毒感染未能得到及時(shí)治療，活性HIV就會(huì )引發(fā)細胞破壞最終引發(fā)患者發(fā)生AIDS。

 

ImmTAVs是一種雙頭蛋白，其中一端包含著(zhù)遺傳工程化的T細胞受體，其可以幫助檢測感染細胞中的HIV蛋白，另一端是可以結合CD3的抗體，CD3存在于CD8+T細胞表面，因此ImmTAVs就可以招募一系列CD8+T細胞并且重新對其進(jìn)行修飾來(lái)使其有效清除HIV感染的細胞。研究者Dorrell表示，我們利用成功接受ART療法的患者機體的細胞進(jìn)行研究，當將藥物ImmTAVs加入治療后我們發(fā)現，患者機體中的CD8+T細胞相比天然免疫反應而言，可以更加高效地殺滅患者機體中被感染的CD4+T細胞；此外如果利用來(lái)自健康供體機體的CD8+T細胞進(jìn)行研究，我們發(fā)現了更強的免疫反應，受感染細胞的清除率可以高達85%，這或許是因為，盡管患者接受了長(cháng)期的ART療法，但CD8+T細胞出現的全面性功能失調并不能完全被修復。

 

當前研究者們開(kāi)發(fā)了一種新型的“踢走+殺滅”方法來(lái)清除患者機體的HIV，而休眠的HIV可以被再度激活，隨后添加一種藥物或疫苗或許就可以有效消除包含再度活化HIV的細胞，研究結果表明，ImmTAVs或許可以有效清除休眠狀態(tài)中的HIV。研究者開(kāi)始利用潛伏期逆轉制劑來(lái)喚醒HIV，一旦HIV再度活化，就可以利用ImmTAVs對其有效清除，從而達到徹底根治HIV的目的。

 

文章題目：EliminationofLatentlyHIV-infectedCellsfromAntiretroviralTherapy-suppressedSubjectsbyEngineeredImmune-mobilizingT-cellReceptors

 

 

T細胞的激活最初需要抗原信號，共刺激因子以及細胞因子的共同作用。IL-10是一種普遍性的負向調節因子，它參與調節了宿主的抗感染的免疫反應。IL-10能夠直接或間接地作用于CD4或CD8細胞并抑制其增殖，活化以及記憶的形成。在慢性的病毒感染過(guò)程中，IL-10信號能夠引發(fā)T細胞的衰竭，而IL-10信號的阻斷則能夠促進(jìn)T細胞的反應以及病毒的清除。此外，IL-10以及PD-1聯(lián)合阻斷療法能夠提高LCMV病毒感染過(guò)程中抗病毒T細胞的反應并加快病毒的清除進(jìn)程。另一方面，IL-10能夠與IL-4以及TGF-b結合抑制活化的CD8T細胞中IFN-r的產(chǎn)生。

 

盡管在慢性病毒感染過(guò)程中IL-10具有明顯的負向調節作用，但是其在急性感染過(guò)程中的作用則十分復雜。此前研究認為在急性的LCMV感染中IL-10的功能甚微，而其它一些研究則發(fā)現IL-10能夠促進(jìn)記憶性CD8T細胞的成熟。此外，IL-10對CD8T細胞的初次激活以及二次激活可能具有相反的作用。因此，要想了解IL-10對T細胞反應的影響離不開(kāi)對其它細胞因子信號的認識。除此之外，IL-10對于Tfh細胞的功能以及生發(fā)中心的形成是否具有影響目前還不太清楚。

 

為了研究在LCMV急性感染過(guò)程中，IL-10對記憶T細胞的形成，CD4T細胞的分化以及生發(fā)中心形成的影響，來(lái)自美國阿拉巴馬大學(xué)的AllanJ.Zajac課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結果發(fā)表在最近一期的《JournalofImmunology》雜志上。

 

文章題目：IL-10 Regulates Memory T Cell Development and the Balance between Th1 and Follicular Th Cell Responses during an Acute Viral Infection