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Nature:30年來(lái)首次揭示出朊病毒蛋白對神經(jīng)系統的影響

2018-07-26 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:朊病毒是一種非常危險的“病原體”,其會(huì )誘發(fā)人類(lèi)和動(dòng)物出現致死性的大腦退化,20世紀90年代,朊病毒引發(fā)的疾病主要以俗稱(chēng)為瘋牛病的牛海綿狀腦病。

 當朊病毒蛋白突變后,其就會(huì )誘發(fā)瘋牛病和克雅氏病,盡管這種蛋白在所有有機體中都存在,但研究者卻對其功能并不清楚;近日刊登在國際雜志Nature上的一項研究報告中,來(lái)自蘇黎世大學(xué)等處的研究人員通過(guò)研究發(fā)現,偶聯(lián)特殊受體的朊病毒蛋白對于機體神經(jīng)健康非常關(guān)鍵,相關(guān)研究或為開(kāi)發(fā)治療慢性神經(jīng)性疾病的新型療法提供思路。

 
從1985年朊病毒基因被發(fā)現以來(lái),朊病毒的角色及其對神經(jīng)元細胞的生物學(xué)影響一直是個(gè)謎,研究者AdrianoAguzzi教授指出,如今我們清晰揭示了朊病毒蛋白質(zhì)的精細功能,當其同特殊受體結合時(shí)對于機體神經(jīng)的長(cháng)期完整性非常重要。朊病毒是一種非常危險的“病原體”,其會(huì )誘發(fā)人類(lèi)和動(dòng)物出現致死性的大腦退化,20世紀90年代,朊病毒引發(fā)的疾病主要以俗稱(chēng)為瘋牛病的牛海綿狀腦?。˙SE,bovinespongiformencephalopathy)的形式來(lái)流行;在人類(lèi)中朊病毒會(huì )引發(fā)克雅氏病以及其它致死性的神經(jīng)性障礙;同時(shí)我們知道,感染性的朊病毒是由位于神經(jīng)元細胞膜上名為PrPC的正常朊病毒蛋白的折疊缺失形式組成,感染性的朊病毒一般通過(guò)“綁架”PrPC并將其轉化為感染性的粒子來(lái)進(jìn)行擴增。
 
缺少朊病毒蛋白會(huì )引發(fā)神經(jīng)性疾病
 
長(cháng)期以來(lái),研究者并不清楚為何人類(lèi)機體神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)不能夠發(fā)揮明顯的作用,然而其卻是非常危險的,這項研究中研究者Aguzzi及其同事花費了大量時(shí)間來(lái)檢驗一種理論,即缺失PrPC基因的動(dòng)物為何對朊病毒疾病有一定的耐受性,但如果朊病毒蛋白失活的話(huà)會(huì )對有機體產(chǎn)生什么影響嗎?
 
此前研究者就發(fā)現,缺失PrPC基因的小鼠往往會(huì )經(jīng)歷周?chē)?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://www.gunswipe.com/yyzd/shenjinxitong/" target="_blank">神經(jīng)系統的慢性疾病,原因就是,敏感神經(jīng)纖維周?chē)脑S旺細胞不會(huì )再形成絕緣層來(lái)保護神經(jīng)組織了。由于絕緣髓磷脂的缺失,末梢神經(jīng)就會(huì )失去功能,從而潛在導致運動(dòng)系統的障礙和中風(fēng)發(fā)生。這項研究中,研究者清楚地解釋了為何在朊病毒蛋白PrPC缺失時(shí)末梢神經(jīng)會(huì )受到損傷,研究者指出,神經(jīng)元產(chǎn)生的PrPC可以通過(guò)一種名為Gpr126的受體“停泊”在許旺細胞上;如果朊病毒蛋白和受體共同工作的話(huà),特殊的信使cAMP就會(huì )調節細胞中的化學(xué)反應,而且這對于神經(jīng)保護鞘的完整性也非常必要,Gpr126屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族家族成員,其主要參與多種生理過(guò)程及疾病的發(fā)生。

30年的研究疑問(wèn)終于圓滿(mǎn)畫(huà)上句號
 
這項研究解決了長(cháng)期以來(lái)困擾神經(jīng)學(xué)家的問(wèn)題,而且對于臨床研究也具有一定意義;如果我們想要使得朊病毒蛋白PrPC失活從而開(kāi)發(fā)出潛在治療克雅氏病的新型療法,我們就需要知道其對神經(jīng)組織的潛在副作用,當前研究所闡明的在分子水平下PrPC引發(fā)的效應或許就可以幫助開(kāi)發(fā)治療周?chē)窠?jīng)病變的療法。
 
原文:
 
TheprionproteinisanagonisticligandoftheGprotein-coupledreceptorAdgrg6
 
AlexanderKüffer,AsvinK.K.Lakkaraju,AmitMogha,SarahC.Petersen,KristinaAirich,CédricDoucerain,RajlakshmiMarpakwar,PamelaBakirci,AssuntaSenatore,ArnaudMonnard,CarmenSchiavi,MarioNuvolone,BiankaGrosshans,SimoneHornemann,FredericBassilana,KellyR.Monk&AdrianoAguzzi
 
AblationofthecellularprionproteinPrPCleadstoachronicdemyelinatingpolyneuropathyaffectingSchwanncells.Neuron-restrictedexpressionofPrPCpreventsthedisease1,suggestingthatPrPCactsintransthroughanunidentifiedSchwanncellreceptor.HereweshowthatthecAMPconcentrationinsciaticnervesfromPrPC-deficientmiceisreduced,suggestingthatPrPCactsviaaGprotein-coupledreceptor(GPCR).Theamino-terminalflexibletail(residues23–120)ofPrPCtriggeredaconcentration-dependentincreaseincAMPinprimarySchwanncells,intheSchwanncelllineSW10,andinHEK293TcellsoverexpressingtheGPCRAdgrg6(alsoknownasGpr126).Bycontrast,naiveHEK293TcellsandHEK293TcellsexpressingseveralotherGPCRsdidnotreacttotheflexibletail,andablationofGpr126fromSW10cellsabolishedtheflexibletail-inducedcAMPresponse.Theflexibletailcontainsapolycationiccluster(KKRPKPG)similartotheGPRGKPGmotifoftheGpr126agonisttype-IVcollagen2.AKKRPKPG-containingPrPC-derivedpeptide(FT23–50)sufficedtoinduceaGpr126-dependentcAMPresponseincellsandmice,andimprovedmyelinationinhypomorphicgpr126mutantzebrafish(Daniorerio).SubstitutionofthecationicresidueswithalaninesabolishedthebiologicalactivityofbothFT23–50andtheequivalenttype-IVcollagenpeptide.WeconcludethatPrPCpromotesmyelinhomeostasisthroughflexibletail-mediatedGpr126agonism.AswellasclarifyingthephysiologicalroleofPrPC,theseobservationsarerelevanttothepathogenesisofdemyelinatingpolyneuropathies—commondebilitatingdiseasesforwhichtherearelimitedtherapeuticoptions.
 
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