一提到治療慢乙肝的核苷類(lèi)似物，很多人會(huì )想到一個(gè)問(wèn)題——耐藥。那么，核苷類(lèi)似物的耐藥很?chē)乐貑幔?/p>

核苷類(lèi)似物抗病毒藥物是治療慢乙肝的里程碑式的藥物，這類(lèi)藥物可以有效抑制病毒復制，減少肝細胞炎癥壞死，進(jìn)而減少肝硬化、肝癌這類(lèi)終末期事件的發(fā)生。

但這類(lèi)藥物的缺點(diǎn)就是有一部分病人會(huì )出現耐藥，而一旦耐藥出現后這個(gè)藥就無(wú)效了；而無(wú)效的結果是肝病可能再次發(fā)作。因此，在慢乙肝治療中，耐藥是個(gè)非常大的問(wèn)題，不但病人非常關(guān)注，也是醫生們十分關(guān)注的話(huà)題。

為什么會(huì )發(fā)生耐藥？

在乙肝病毒復制過(guò)程中，有一個(gè)不可或缺的酶叫做逆轉錄酶（或叫做聚合酶）。而核苷類(lèi)似物正是抑制這個(gè)酶的活性從而抑制病毒復制。然而，“道高一尺魔高一丈”。這個(gè)酶本身自我校正能力較差，本身容易出現變異，同時(shí)反復的藥物作用也會(huì )誘導基因突變而發(fā)生耐藥。

在慢性乙型肝炎耐藥的發(fā)生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的復制是非?；钴S的，每毫升血液里可以達到109，甚至1010的水平，這么大量的病毒復制應該說(shuō)每一個(gè)突變位點(diǎn)的病毒株都可能存在。

在抗病毒過(guò)程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，那么不敏感的耐藥株就被篩選出來(lái)了。所以，乙肝耐藥是一個(gè)選擇性耐藥的過(guò)程，需要一段時(shí)間來(lái)篩選。

是不是所有的核苷類(lèi)似物都可能會(huì )發(fā)生耐藥？

理論上是這樣。但不同的藥物發(fā)生耐藥的具體情況不一樣；同時(shí)，不同的機體遺傳背景和耐藥發(fā)生關(guān)系也很密切。例如，有些人的機體免疫能力很強，這時(shí)發(fā)生耐藥的概率就相對低。

所以，在臨床治療過(guò)程中，我們一直強調在慢乙肝活動(dòng)時(shí)才用藥治療，就是為了發(fā)揮機體的免疫作用，在機體本身對抗病毒的同時(shí)應用抗病毒治療，幫助機體發(fā)揮作用。而假如機體的免疫活化不明顯，只靠藥物來(lái)抗病毒的話(huà)，耐藥發(fā)生概率就會(huì )高。

在現有的幾種藥物中，它們耐藥情況如何？

目前，在我國上市的核苷類(lèi)似物有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋五種藥。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人應用它而受益，但同時(shí)這個(gè)藥的耐藥發(fā)生率也最高。

隨著(zhù)后續研究的開(kāi)展，新藥的耐藥發(fā)生率就相對較低：阿德福韋比拉米夫定更進(jìn)一步，但仍然具有較高的耐藥率；而恩替卡韋的耐藥發(fā)生率就更低了；替比夫定耐藥率比拉米夫定低，但相對也是偏高的。

耐藥率大概有多高？有沒(méi)數據呢？

大規模的臨床試驗產(chǎn)生過(guò)相關(guān)的數據：拉米夫定一年的耐藥發(fā)生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時(shí)約為70%；阿德福韋相對要低一些，一年的時(shí)候很少，兩年為3%-5%，而五年的時(shí)候30%左右的病人會(huì )耐藥；目前，替比夫定沒(méi)有三年的數據，兩年的耐藥率大概為20%左右；相比而言，恩替卡韋是耐藥率最低的一個(gè)藥，就目前來(lái)看，五-六年的長(cháng)期治療后，耐藥率也是低于2%。

耐藥發(fā)生時(shí)，會(huì )有哪些表現呢？

在慢乙肝治療有效后，病毒會(huì )被抑制，之后疾病也就不進(jìn)展了，從而機體的免疫也就不再處于活化狀態(tài)，肝細胞也就不被損害了。但當病人出現耐藥后，病毒會(huì )出現反彈，重新開(kāi)始復制；而病毒出現復制的同時(shí)，機體免疫又開(kāi)始試圖清除還有病毒的肝細胞，從而肝細胞又開(kāi)始受到損害。

所以耐藥發(fā)生時(shí)，會(huì )有病毒學(xué)的反彈和突破；同時(shí)，不及時(shí)控制的話(huà)，后續會(huì )有生化學(xué)的變化，如轉氨酶升高、肝炎發(fā)作。而肝炎發(fā)作后，疾病就開(kāi)始進(jìn)展；個(gè)別基礎情況不好的病人如肝硬化，可能會(huì )進(jìn)入失代償期，出現各種并發(fā)癥，甚至出現慢性肝衰竭。

所以，耐藥后的危害是比較大的，必須要很好地控制。但耐藥發(fā)生后不能輕易停藥，停藥后的疾病反彈后果更嚴重。

病人自覺(jué)會(huì )有哪些癥狀呢？

病人的癥狀并不特異。我們經(jīng)常說(shuō)肝臟的儲備能力很大，而肝炎是個(gè)隱匿的殺手。當肝炎發(fā)作的時(shí)候，有的病人會(huì )比較敏感，如感覺(jué)乏力、不愿意吃飯，甚至出現黃疸（尿黃、眼黃）。但大多數的人在轉氨酶升高時(shí)沒(méi)有明顯的感覺(jué)，比如感覺(jué)有點(diǎn)累，以為是工作忙了或沒(méi)睡好覺(jué)等。

因此，在慢乙肝治療過(guò)程中，我們強調隨訪(fǎng)，這非常重要。因為病毒出現耐藥后，首先出現的病毒學(xué)突破，即病毒開(kāi)始復制了。然后，過(guò)一段時(shí)間才有轉氨酶升高，即所謂生化學(xué)突破。因此，通過(guò)密切隨訪(fǎng)，早期發(fā)現病毒學(xué)突破，及時(shí)進(jìn)行挽救治療，避免出現生化學(xué)突破，即肝炎發(fā)作，減少肝細胞的損害。

所以，當病毒耐藥之后，我們及時(shí)干預，可能后續就不會(huì )出現肝炎發(fā)作。而如果不及時(shí)干預的話(huà)，有一部分病人會(huì )出現轉氨酶的升高、肝炎發(fā)作，對病人非常不利。因此，一定要定期復查。