【標準·方案·指南】熱性驚厥診斷治療與管理專(zhuān)家共識(2016)（上）！

　　熱性驚厥(febrileseizures)是兒童時(shí)期常見(jiàn)的神經(jīng)系統疾病之一，是驚厥最常見(jiàn)的原因，患病率為3%～5%[1]。關(guān)于熱性驚厥的定義、臨床診斷及評估、治療和預防等問(wèn)題，近年來(lái)有一些新的認識。為促進(jìn)臨床兒科醫生全面、正確地診斷和處理熱性驚厥及相關(guān)癲癇綜合征，中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )神經(jīng)學(xué)組成立專(zhuān)家組，討論并制定兒童熱性驚厥診斷與治療的專(zhuān)家共識，旨在對熱性驚厥患兒進(jìn)行規范化診治，避免過(guò)度的檢查和治療。

　　一、概念

　　熱性驚厥是兒童時(shí)期年齡依賴(lài)性的疾病，首次發(fā)作多見(jiàn)于6月齡至5歲。根據2011年美國兒科學(xué)會(huì )(AAP)標準，熱性驚厥為發(fā)熱狀態(tài)下(肛溫≥38.5℃，腋溫≥38℃)出現的驚厥發(fā)作，無(wú)中樞神經(jīng)系統感染證據及導致驚厥的其他原因，既往也沒(méi)有無(wú)熱驚厥病史[2]。部分熱性驚厥患兒以驚厥起病，發(fā)作前可能未察覺(jué)到發(fā)熱，但發(fā)作時(shí)或發(fā)作后立即發(fā)現發(fā)熱，臨床上應注意避免誤診為癲癇首次發(fā)作[3]。熱性驚厥通常發(fā)生于發(fā)熱后24h內，如發(fā)熱≥3d才出現驚厥發(fā)作，注意應尋找其他導致驚厥發(fā)作的原因。

　　熱性驚厥的確切發(fā)病機制未明，主要系腦發(fā)育未成熟、發(fā)熱、遺傳易感性三方面因素交互作用所致。引起發(fā)熱的常見(jiàn)病因包括急性上呼吸道感染、鼻炎、中耳炎、肺炎、急性胃腸炎、幼兒急疹、尿路感染以及個(gè)別非感染性的疾病等，病毒感染是主要原因。本病具有明顯的家族遺傳傾向，常為多基因遺傳或常染色體顯性遺傳伴不完全外顯，同卵雙胎同病率高于異卵雙胎(62%比16%)[4]。熱性驚厥發(fā)病的遺傳相關(guān)機制涉及個(gè)人與家族易感性、炎癥與免疫調節反應、神經(jīng)元興奮與抑制以及機體與病毒等病原體的相互作用。已報道多個(gè)基因和(或)染色體異常與熱性驚厥相關(guān)，有些變異和癲癇重疊(表1)[5]。對首發(fā)年齡小或發(fā)作頻繁者可行基因檢測，為進(jìn)一步精準治療及預后評估奠定基礎。

　　二、臨床診斷及評估

　　1．診斷：

　　熱性驚厥絕大多數預后良好，根據臨床特征分為單純性熱性驚厥和復雜性熱性驚厥，發(fā)作情況見(jiàn)表2。單純性占70%～80%，表現為全面性發(fā)作，24h內無(wú)復發(fā)，無(wú)異常神經(jīng)系統體征。復雜性占20%～30%，發(fā)作持續時(shí)間長(cháng)或為局灶性發(fā)作，24h內有反復發(fā)作，發(fā)作后可有神經(jīng)系統異常表現，如Todd′s麻痹[3]。熱性驚厥持續狀態(tài)(FSE)是指熱性驚厥發(fā)作時(shí)間≥30min，或反復發(fā)作、發(fā)作間期意識未恢復達30min及以上。Hayakawa等[6]對381例發(fā)熱伴驚厥持續狀態(tài)患兒進(jìn)行病因分析顯示，81.6%為FSE，6.6%為腦病或腦炎，0.8%為腦膜炎，7.6%為癲癇，3.4%為其他原因。因此對FSE的診斷必須排除其他病因。

　　2.鑒別診斷：

　　熱性驚厥應與發(fā)熱寒戰、嬰幼兒屏氣發(fā)作及暈厥等鑒別。以下情況不應診斷為熱性驚厥：既往有癲癇病史者因感染誘發(fā)驚厥發(fā)作、中樞神經(jīng)系統感染、中毒性腦病、新生兒發(fā)熱伴驚厥、全身代謝紊亂、急性中毒或遺傳代謝病所致的驚厥。

　　3．輔助檢查：

　　包括常規實(shí)驗室檢查、腦脊液檢查、腦電圖與神經(jīng)影像學(xué)檢查。主要目的為明確發(fā)熱的病因，排除引起驚厥的其他疾病[2，7]。相關(guān)建議和推薦見(jiàn)表3[2，8，9]。應根據病情選擇相應輔助檢查：(1)血常規、尿常規、血生化(包括血糖、電解質(zhì)及血氣分析)，應常規檢查，目的為明確發(fā)熱原因及鑒別常見(jiàn)的驚厥病因；(2)病史和體檢如提示顱內感染，患兒應進(jìn)行腰椎穿刺檢查；(3)單純性熱性驚厥患兒不需常規進(jìn)行腦電圖或神經(jīng)影像檢查[3，10]；但局灶性發(fā)作或有局灶性神經(jīng)體征者應進(jìn)行腦電圖及神經(jīng)影像檢查。在熱性驚厥發(fā)作后1周內，腦電圖監測可見(jiàn)癇樣放電或后頭部非特異性慢波，不能用于熱性驚厥的復發(fā)或繼發(fā)癲癇的預測[8]。因此在熱性驚厥急性發(fā)作期，不推薦進(jìn)行腦電圖檢查來(lái)評估。對于有繼發(fā)癲癇危險因素的復雜性熱性驚厥及FSE患兒需要檢查和隨訪(fǎng)腦電圖。局灶性發(fā)作伴有腦電圖局灶性癇樣放電可作為癲癇發(fā)生的預測指標[9]。對首次單純性熱性驚厥發(fā)作者，不建議常規進(jìn)行頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查[3]。對于復雜性熱性驚厥患兒，出現以下情況需進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查尋找病因：頭圍異常、皮膚異常色素斑、局灶性神經(jīng)體征、神經(jīng)系統發(fā)育缺陷或驚厥發(fā)作后神經(jīng)系統異常持續數小時(shí)[3]。對相關(guān)腦病變的檢出，通常MRI較CT更敏感，但檢查時(shí)間相對較長(cháng)。FSE的患兒急性期可能發(fā)生海馬腫脹，遠期則可能引起海馬萎縮，并可能導致日后顳葉癲癇的發(fā)生，必要時(shí)應復查頭顱MRI。

　　4．復發(fā)風(fēng)險的評估：

　　熱性驚厥首次發(fā)作的復發(fā)率為30%～40%，多在發(fā)病后1年內復發(fā)；≥2次發(fā)作后的復發(fā)率為50%。復發(fā)的危險因素：(1)起始年齡小(<18月齡)；(2)發(fā)作前發(fā)熱時(shí)間短(<1h)；(3)一級親屬中有熱性驚厥史；(4)低熱時(shí)出現發(fā)作。無(wú)任何上述危險因素者2年復發(fā)率為14%，具備1項危險因素者復發(fā)率>20%，2項危險因素者復發(fā)率>30%，3項危險因素者>60%，4項危險因素的復發(fā)率>70%[11]。年齡越小，復發(fā)風(fēng)險越高，小于1歲的熱性驚厥患兒有50%的復發(fā)可能，而首發(fā)年齡大于3歲者復發(fā)率降至20%。FSE與單純性熱性驚厥相比，其再發(fā)為FSE的風(fēng)險明顯增高，表明長(cháng)時(shí)程熱性驚厥發(fā)作后易再次發(fā)生驚厥持續狀態(tài)。頭顱MRI異常者復發(fā)風(fēng)險增高3.4倍[12]。

　　三、與熱性驚厥相關(guān)的癲癇或癲癇綜合征

　　10%～15%的癲癇患者既往有熱性驚厥史，熱性驚厥后繼發(fā)癲癇的比例不一，與臨床類(lèi)型和隨訪(fǎng)時(shí)間不同有關(guān)[3]。單純性熱性驚厥、復雜性熱性驚厥發(fā)展為癲癇的概率分別為1.0%～1.5%與4.0%～15.0%[3]。熱性驚厥繼發(fā)癲癇的主要危險因素：(1)神經(jīng)系統發(fā)育異常；(2)一級親屬有特發(fā)性或遺傳性癲癇病史；(3)復雜性熱性驚厥。無(wú)上述危險因素者約占所有熱性驚厥患兒的60.0%，其患癲癇的可能性為0.9%；存在1個(gè)危險因素，癲癇發(fā)生率為2.0%；存在上述2個(gè)或以上危險因素，癲癇發(fā)生率增至10.0%。長(cháng)時(shí)程驚厥發(fā)作，癲癇發(fā)生率為9.4%。另外，驚厥發(fā)作前發(fā)熱時(shí)間短以及熱性驚厥發(fā)作次數多也是繼發(fā)癲癇的危險因素[13]。

　　一些癲癇及癲癇綜合征可以熱性驚厥起病，表現為發(fā)熱容易誘發(fā)，具有“熱敏感”的特點(diǎn)或早期呈熱性驚厥表現，不易與熱性驚厥鑒別，需引起重視。熱敏感相關(guān)的癲癇綜合征包括Dravet綜合征和遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS＋)[14]。臨床上根據患兒發(fā)病年齡、發(fā)作表現、腦電圖特點(diǎn)、病程演變及家族史等進(jìn)行診斷。

　　Dravet綜合征是一種難治性癲癇綜合征，2001年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將其歸為癲癇性腦病。其特征為：(1)1歲以?xún)绕鸩?，常因發(fā)熱誘發(fā)首次發(fā)作；(2)主要表現為發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側陣攣發(fā)作，1次熱程中易反復發(fā)作；(3)具有熱敏感的特點(diǎn)，易發(fā)生驚厥持續狀態(tài)；(4)1歲以后出現多種形式的無(wú)熱發(fā)作；(5)智力、運動(dòng)發(fā)育倒退；(6)初期腦電圖多數正常，1歲以后出現全導棘慢波或多棘慢波，或局灶性，或多灶性放電。多數患兒藥物療效不佳，發(fā)作難以控制。Dravet綜合征是遺傳性癲癇常見(jiàn)類(lèi)型之一，70%～80%的患兒與SCN1A基因突變有關(guān)[15]。SCN9A、PCDH19等基因突變也可導致此綜合征[15，16]。

　　GEFS＋為家族性遺傳性癲癇綜合征，具有表型異質(zhì)性，最常見(jiàn)的表型是熱性驚厥，發(fā)病年齡3月齡至6歲；其次是熱性驚厥附加癥，表現為6歲后仍出現有熱或無(wú)熱全身強直陣攣發(fā)作；其他表型包括熱性驚厥和(或)熱性驚厥附加癥伴其他全面性發(fā)作或局灶性發(fā)作。目前通過(guò)對家系研究已發(fā)現多種離子通道蛋白亞單位基因(SCN1A、SCN2A、SCN1B、GABRG2)突變與GEFS＋發(fā)病有關(guān)[17]。

　　伴熱性驚厥病史的其他癲癇或癲癇綜合征有內側顳葉癲癇、兒童失神癲癇、Panayiotopoulos綜合征、特發(fā)性?xún)和砣~癲癇Gastaut型、Doose綜合征、少年肌陣攣癲癇、伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇等。

　　對于反復的熱性驚厥發(fā)作、局灶性發(fā)作或驚厥持續狀態(tài)、家族史陽(yáng)性的患兒應警惕熱敏感相關(guān)的癲癇綜合征，進(jìn)行必要的遺傳學(xué)檢測，同時(shí)進(jìn)行發(fā)育評估、腦電圖及神經(jīng)影像學(xué)監測。

　　四、治療與預防

　　熱性驚厥的治療分為急性發(fā)作期治療、間歇性預防治療及長(cháng)期預防治療。需根據患兒個(gè)體情況和家長(cháng)意愿進(jìn)行綜合評估與選擇(表4)[3]。

　　1．急性發(fā)作期的治療：

　　大多數單純性熱性驚厥呈短暫的單次發(fā)作，持續時(shí)間一般1～3min，不必急于止驚藥物治療[3]。應保持氣道通暢、監測生命體征、保證正常心肺功能，必要時(shí)吸氧，建立靜脈通路。若驚厥發(fā)作持續>5min，則需要盡快使用藥物止驚[18]。靜脈注射地西泮簡(jiǎn)單快速、安全有效，是一線(xiàn)止驚劑。如難以立即建立靜脈通路，咪達唑侖肌肉注射或水合氯醛灌腸也可滿(mǎn)意發(fā)揮止驚效果。對于FSE的病例，需要靜脈用藥積極止驚，并密切監護發(fā)作后狀態(tài)，積極退熱，尋找并處理發(fā)熱和驚厥的原因。熱性驚厥急性期的處理流程見(jiàn)圖1[18]。

　　圖1熱性驚厥發(fā)作急性期處理流程[18]

　　2．間歇性預防治療：

　　指征：①短時(shí)間內頻繁驚厥發(fā)作(6個(gè)月內≥3次或1年內≥4次)；或②發(fā)生驚厥持續狀態(tài)，需止驚藥物治療才能終止發(fā)作。在發(fā)熱性疾病初期間斷足劑量口服地西泮、氯硝西泮或水合氯醛灌腸，大多可有效防止驚厥發(fā)生；有報道新型抗癲癇藥物左乙拉西坦間歇性用藥可預防熱性驚厥復發(fā)[19，20]?？R西平和苯妥英間歇性用藥對預防復發(fā)療效欠佳。

　　3.長(cháng)期預防治療：

　　單純性熱性驚厥遠期預后良好，不推薦長(cháng)期抗癲癇藥物治療[11]。FSE、復雜性熱性驚厥等具有復發(fā)或存在繼發(fā)癲癇高風(fēng)險的患兒，可考慮長(cháng)期抗癲癇治療。用藥前應和監護人充分溝通，告知可能的療效和不良反應。雖然研究證實(shí)長(cháng)期口服苯巴比妥與丙戊酸對防止熱性驚厥復發(fā)有效，但臨床應權衡其利益與藥物不良反應的風(fēng)險。對于長(cháng)期口服左乙拉西坦預防熱性驚厥復發(fā)尚需大樣本研究進(jìn)一步評估[19]。