甲亢突眼治療時(shí)機與策略

　　幾乎所有 Graves 甲狀腺功能亢進(jìn) (以下簡(jiǎn)稱(chēng) GD) 患者均伴有不同程度的眼病，而且，Graves 眼?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng) GO）一般與 GD 同時(shí)出現，但有部分患者的眼病可發(fā)生在 GD 之前或之后。那么甲亢突眼的最佳治療時(shí)機和治療策略是什么？在近期召開(kāi)的 2016 中國醫師協(xié)會(huì )內分泌代謝科醫師分會(huì )年會(huì )上，來(lái)自南方醫科大學(xué)第三附屬醫院內分泌代謝科的沈潔教授就甲狀腺相關(guān)性眼病治療時(shí)機與策略與參會(huì )者們進(jìn)行了分享。

　　臨床診斷

　　凡是 Graves 患者出現以下情況之一，無(wú)論患者甲狀腺功能正常與否，均應考慮該患者可能存在顯性 GO。

　　其癥狀包括：怕光和流淚、眼部異物感且使用眼部潤滑劑后 1 周無(wú)緩解，眼球或球后疼痛，眼球或/和眼瞼外形持續性改變，眼部外形的改變引起患者明顯不適、復視。

　　最新指南要點(diǎn)

　　2016 年 ETE 聯(lián)合 EUGOGO 發(fā)布了 GO 病管理指南，此次指南沿用了 08 年公布的相關(guān)共識，針對 GO 的評估和治療提出了 17 條推薦意見(jiàn)，其中要點(diǎn)如下：

　　1、除部分輕度眼病患者，其他患者建議轉診至甲狀腺眼病專(zhuān)科評估治療。

　　2、通過(guò)數項臨床研究進(jìn)一步確定吸煙對眼病嚴重程度與治療療效的影響，從而強調戒煙在眼病管理中的重要性。

　　3、建議迅速控制并保持患者的甲狀腺功能正常穩定狀態(tài)，無(wú)論甲亢還是甲減均對眼病有負面影響?？辜谞钕?a target="_blank" href="http://www.gunswipe.com/yyzd/" name="InnerLinkKeyWord">藥物治療和手術(shù)治療對眼病自然病程無(wú)明顯影響，放射性碘治療有加重或誘發(fā)眼病的風(fēng)險，建議高?；颊呓邮苤委熀罂诜娔崴升堫A防。

　　4、歐洲一項研究對于缺硒地區的輕度 GO 患者進(jìn)行了為期 6 個(gè)月的補硒治療，對于改善患者生活質(zhì)量、眼病癥狀并防止進(jìn)一步的惡化起到了積極作用。

　　5、對于輕度眼疾病患者建議控制危險因素，當嚴重影響生活質(zhì)量時(shí)，活動(dòng)性患者可予以免疫抑制治療，而非活動(dòng)性患者整復手術(shù)治療。

　　6、對于中重度活動(dòng)性眼病，指南推薦大劑量靜脈糖皮質(zhì)激素作為一線(xiàn)治療，其中大多數患者推薦中等劑量（累積劑量 4.5 g）的甲基潑尼松龍周脈沖治療（本次指南中明確推薦甲基潑尼松龍周脈沖治療為中重度活動(dòng)性眼病的首選方案），但目前指南建議一般情況下療程不超過(guò) 12 期。累積計量不得超過(guò) 8 g，早期（2 周內）治療反應對最終治療效果具有預測性。

　　7、對于靜脈糖皮質(zhì)激素治療不敏感或部分敏感或復發(fā)的患者本次指南列出了 4 項二線(xiàn)治療方案

　　在累積計量不超過(guò) 8 g 的前提下開(kāi)始第二療程的靜脈糖皮質(zhì)激素治療

　　口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合放療

　　口服糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素

　　利妥昔單抗治療

　　8、對最嚴重的視神經(jīng)病變治療，建議每周連續 3 日或隔日極高劑量靜脈糖皮質(zhì)激素治療（每次 500 mg-1000 mg 甲基潑尼松龍），2 周內反應不佳時(shí)及時(shí)行眶減壓術(shù)，如反映良好建議繼續周脈沖治療。

　　治療的時(shí)機

　　對于 GO 的治療，醫師在治療時(shí)機的把握情況對患者預后至關(guān)重要，而把握治療時(shí)機的關(guān)鍵在于準確判斷患者病情的嚴重性和疾病的活動(dòng)性，建議越早治療為宜，尤其在發(fā)病后 12-18 個(gè)月內進(jìn)行治療的效果為最佳。

　　目前評估患者疾病活動(dòng)性的指標主要有以下兩種：

　　活動(dòng)指標 1

　　CAS 評分

　　其中提到的 CAS 評分，即為一個(gè)形象化的量表，以利于醫師對于患者的評估，其中包括：自發(fā)性球后疼痛、眼球運動(dòng)時(shí)疼痛、眼瞼紅潤、結膜充血、結膜水腫、淚阜腫脹、眼瞼水腫。每項均為 1 分，總分 ≥ 3 分則可診斷。

　　活動(dòng)指標 2

　　眼眶 MRI

　　a、能清楚顯示眼外肌、球后脂肪和視神經(jīng)軸的解剖結構，并可進(jìn)行定量研究。

　　b、MRI定量指標可用于評定GO臨床活動(dòng)分期，客觀(guān)性強，可比性好。

　　c、能檢出臨床不易檢出的隱蔽病變部位，為 GO 的嚴重程度分級治療提供臨床依據。

　　d、提高了對 GO 受累治療的檢出率，發(fā)現更多的早期、不典型患者。

　　e、可作為GO診斷、制定治療方案及療效預測的重要依據。

　　治療的方式

　　全身治療

　　及時(shí)轉診中重癥病情迅速惡化的病人；維持甲狀腺功能正常；戒煙。

　　眼局部治療

　　糖皮質(zhì)激素治療

　　在現有證據下，相比糖皮質(zhì)激素，靜脈途徑治療 GO 效果未見(jiàn)明顯優(yōu)勢，但其耐受性更好。

　　靜脈糖皮質(zhì)激素是治療活動(dòng)期、中重度 GO 較為理想的選擇。

　　口服糖皮質(zhì)激素治療仍有效，在靜脈途徑無(wú)法實(shí)行或患者個(gè)人偏向口服途徑時(shí)可選擇口服治療。

　　球后放射治療

　　截止目前球后放射治療已有 60 年的歷史了，其直線(xiàn)極速器因具有形成高速光子束、準直較好、定位快捷、皮膚殘留少等優(yōu)勢替代 X-線(xiàn)照射和鈷 60 照射，球后放射通過(guò)抑制球后組織炎癥反應，達到抑制病情進(jìn)展的作用。根據可靠數據，球后放射治療有效率可達 76.23%，患者的軟組織受累程度、眼外肌受累程度均較治療前有顯著(zhù)減輕，眼球突出癥狀經(jīng)治療后較前有明顯恢復。值得注意的是，CAS、眼外肌 MRI 信號強度、患者是否吸煙等因素都對治療效果有一定的影響。

　　手術(shù)治療

　　眼眶減壓術(shù)、康復手術(shù)、眼肌手術(shù)糾正眼外肌功能障礙、眼瞼手術(shù)以糾正眼瞼痙攣、康復手術(shù)應在 GO 保持穩定至少 6 個(gè)月后再進(jìn)行。

　　變幻的甲狀腺功能：在甲亢與甲減之間

　　甲狀腺功能檢查是臨床診斷甲亢、甲減等疾病的重要依據，通常包括 5 項指標：游離T3 （FT3）、游離T4（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）。

　　作為臨床檢測指標，出現一定的波動(dòng)極為正常。那么，是否存在甲狀腺功能指標較長(cháng)時(shí)間內在甲亢和甲減兩種截然不同的疾病狀態(tài)下波動(dòng)的狀況呢？

　　一例“奇特”的病例

　　比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)Felicia Baleanu等[1]報道了如下病例：

　　一例34歲盧旺達女性因擬行射頻消融治療房顫入院，入院檢查發(fā)現甲減。檢查結果顯示：TSH 為68.67 mU/L （正常值 0.3-4 mU/L）, 游離 T4為 0.5 ng/dl （正常值 0.8-1.2 ng/dl），甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體＞13,000 UI/mL。診斷為橋本甲狀腺炎，給予左旋甲狀腺素50 μg/d治療。

　　一個(gè)月后，檢查結果“奇妙”地呈甲亢表現：TSH 0.06 mU/L，FT4 2 ng/ml，FT3  6.9 pg/mL （正常值2.1-4.0 pg/mL），遂停用左旋甲狀腺素。一月后仍呈甲亢狀態(tài)，但 TSH不可檢出，FT4 1.8 ng/mL，FT3 7pg/mL，促甲狀腺素受體自身抗體（TRAb）>40 U/L （正常值<1.5 U/L），并伴有心動(dòng)過(guò)速、震顫、怕熱、出汗過(guò)多、焦慮等典型的甲亢癥狀，患者開(kāi)始服用甲巰咪唑  10g/d治療。

　　甲亢治療1個(gè)月后，患者甲狀腺檢查結果再次呈甲減表現：TSH  5.83 mU/L，FT4 0.6ng/dL，并有疲勞、記憶受損、皮膚干燥、頭發(fā)脫落等不適，遂停用甲巰咪唑。

　　在此后的半年間，患者持續交替出現甲減和甲亢，交替服用小劑量的左旋甲狀腺素或甲巰咪唑?；颊咴赥SH為19.21 mU/L 時(shí)，未遵醫囑停用甲巰咪唑， 4周后出現嚴重甲減，當時(shí)TSH高達75.66 mU/L，FT4  0.3 ng/dL。遂立即停用甲巰咪唑，改為應用左旋甲狀腺素（25μg/d）。1周后再次檢查，TSH降至4.9 mU/L ，F T4 0.7 ng/dL。

　　由于準備懷孕，患者接受了甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后給予左旋甲狀腺素。術(shù)后病理提示為慢性淋巴細胞性甲狀腺腫。術(shù)后4個(gè)月，患者懷孕，在服用200μg/d左旋甲狀腺片情況下甲狀腺功能穩定，TRAb水平降至6.8U/L，孕6-9月時(shí)幾乎降至正常，為1.9U/L（圖）[1]。

　　探明原因，知其然并知其所以然

　　為什么該患者會(huì )出現如此罕見(jiàn)的甲減和甲亢交替現象？Felicia Baleanu研究團隊指出，這可能與該患者的TRAb陽(yáng)性有關(guān)。

　　TRAb是一種甲狀腺的自身抗體，其生理學(xué)作用可表現為甲狀腺刺激性抗體(TSAb)和甲狀腺阻斷性抗體(TBAb)兩種模式，分別可誘導出現甲亢或甲減，這就解釋了為什么體內存在這兩類(lèi)抗體的患者可以從甲減到甲亢交替出現[2,3]。

　　在這例患者中，引起研究者關(guān)注并懷疑診斷的初始特征是，患者接受小劑量LT4治療甲減不久，即出現了快速發(fā)展的明顯的甲亢。此后的半年多時(shí)間中，患者在甲亢和甲減之間搖擺不定， 期間從未出現甲狀腺功能正常時(shí)期，進(jìn)一步證實(shí)了研究者的猜想。

　　TRAb在刺激性和阻斷性?xún)煞N抗體活性間搖擺這一現象目前尚無(wú)合理解釋?zhuān)谠摾颊叩那闆r，可能是左旋甲狀腺素治療傾向于產(chǎn)生刺激性抗體導致甲亢，而甲巰咪唑則抑制刺激性抗體的產(chǎn)生，因此傾向于產(chǎn)生阻斷性抗體而誘發(fā)甲減。

　　Felicia Baleanu等認為，治療這種交替轉變的狀態(tài)比較棘手，甲狀腺全切手術(shù)可使患者狀況獲得穩定。

　　由此推彼，臨床上應該重視此類(lèi)病癥

　　事實(shí)上，甲狀腺功能在甲亢和甲減間搖擺不定的狀況雖然罕見(jiàn)，但并非首次報道。

　　以色列學(xué)者Z. Kralem等[4]和美國德雷克塞爾大學(xué)醫學(xué)院WuQiang Fan等[5]分別于1994年和2014年報道了類(lèi)似病例?；颊叱跏急憩F均為甲減，甲狀腺素替代治療后因出現甲亢，在甲亢藥物治療期間再次出現甲減。病程中甲減和甲亢交替出現，甲狀腺功能始終未能正常。兩例患者后來(lái)均采用放射性碘治療，術(shù)后應用甲狀腺素替代治療恢復正常。治療藥物誘發(fā)的TRAb在刺激性抗體和阻斷性抗體活性間的轉換被作者認為是導致這一病癥的主因。

　　2012年兩位日本學(xué)者[3]發(fā)表了一項關(guān)于TRAb活性變換的大宗病例報道，包括34例TRAb呈TSH阻斷性活性的甲減患者，和98例TRAb呈刺激性活性的表現為Graves病的甲亢患者。作者詳細描述了TRAb在不同病例組中活性變化的情況，這些病例最終呈甲亢或甲減表現，結局不一。有少數病例最終TRAb消失，患者恢復正常。

　　另外，甲亢和甲減交替的狀況并不僅見(jiàn)于成人。2011年Revi P. Mathew等[6]報道了2例兒童病例，一例5.25歲女童以自體免疫性甲減為初始表現，另一8歲女童則以甲亢為主要表現，在藥物治療過(guò)程中均出現了甲亢和甲減交替的征象，其原因均與體內TRAb活性的轉換相關(guān)。此后兩例患兒均接受了甲狀腺全切手術(shù)和術(shù)后的替代治療，恢復良好。

　　2010年澳大利亞H.A. TRAN[7]報道一例接受干擾素（IFN）治療的53歲男性丙肝患者在療程中出現甲亢和甲減交替的現象。事實(shí)上，甲狀腺疾病是慢性丙型肝炎合并癥中最常見(jiàn)的內分泌疾病，該患者為HCV 基因1型患者，合并有急性甲狀腺炎。抗病毒方案為利巴韋林和IFN- α2b聯(lián)合治療48周，治療期間出現IFN誘導下的甲狀腺疾病雙向表現，但抗病毒治療結束后患者最終呈接近Graves病的甲亢表現。

　　小結：

　　甲亢和甲減交替出現的臨床征象還存在很多待研究之處，但可以明確的是，免疫機制在其中發(fā)揮了微妙而重要的作用。因此，臨床醫生要考慮到TRAb刺激和阻斷性抗體的雙重活性，應對甲狀腺功能檢查結果加以警惕，注意甲狀腺功能搖擺的情況。

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