幼年型慢性粒細胞白血病

(一)發(fā)病原因
Ph1是CML的標志性染色體變化，由非隨機t(9;22)(q34;q11)形成。在9號染色體斷裂點(diǎn)上有c-abl基因，它的變異性可大于100kb。bcr基因位于22號染色體，是一個(gè)變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 結合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個(gè)特異的210kb蛋白質(zhì)(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發(fā)病中起作用。Ph1染色體在兒童CML中尚有它的特殊情況。
1.Ph1陰性CML 5%～10%有典型CML，臨床表現的病例Ph1陰性，可能有以下原因：
(1)其他染色體片段結合于22q，使Ph1的22q-在細胞遺傳學(xué)水平不易檢測到。
(2)9號染色體有斷裂或基因重排，但22q11未斷裂，分子生物學(xué)技術(shù)可檢測出CML Ph1陰性時(shí)的這些變化。
2.Ph1陽(yáng)性急性白血病 Ph1染色體并不只存在于CML中，3%～10%的兒童急性白血病有Ph1染色體。Ph1陽(yáng)性急性白血病可以是CML急變，也可能是原發(fā)的急性白血病。在臨床和血液學(xué)檢查中區別這兩種情況很困難，但細胞遺傳學(xué)結合分子生物學(xué)技術(shù)檢查可發(fā)現Ph1陽(yáng)性急性白血病常為非CML特異的非隨機的染色體異常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并產(chǎn)生190kb蛋白(P190)，在治療緩解后骨髓細胞中的Ph1染色體和P190即可消失。而CML則相反，有CML特異的非隨機染色體異常t(9;22)(q34;q11)，無(wú)論在疾病的哪一個(gè)時(shí)期，Ph1染色體和bcr基因重排所產(chǎn)生的210kb蛋白(P210)始終存在。
(二)發(fā)病機制
CML發(fā)病機制至今不明，一般認為本病為多能造血干細胞疾病，其發(fā)生與某些化學(xué)物質(zhì)和遺傳因素有一定關(guān)系。1960年Nowell和Hungerford首次在費城發(fā)現CML患者有Ph染色體。目前大多數學(xué)者認為，Ph染色體對CML的診斷具有特殊意義，陽(yáng)性率為70%～90%。1973年Rowley確定了Ph染色體是由于第9號和第22號染色體易位形成，即t(9：22)(q34：q11)。目前已知這種染色體易位，使正常位于9q34上的原癌基因C-ab1與22q11上的bcr癌基因融合，表達具有高酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的BCR-ABL融合蛋白，該蛋白被認為是CML發(fā)病的分子基礎。近兩年國外在分子水平上對CML的發(fā)病機制、BCR-ABL融合蛋白的多樣性及其與白血病表型的關(guān)系作了更深入的研究，目前已發(fā)現有3種BCR-ABL融合基因重排方式。因為ABL基因斷裂點(diǎn)的精確位置是易變的，可出現在此基因5’端>300kb的任何節段，而B(niǎo)CR基因的斷裂點(diǎn)叢集區主要有3個(gè)，所以BCR-ABL融合基因根據BCR基因斷裂點(diǎn)位置分為3個(gè)主要類(lèi)型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6種BCR-ABL，融合轉錄方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。
1.M-bcr BCR基因斷裂點(diǎn)在5.8kb的主要斷裂點(diǎn)叢集區，即此基因的12-165外顯子區內，與ABL基因的融合轉錄方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，編碼蛋白為P210。此型見(jiàn)于大多數CML和部分急性淋巴細胞白血病(ALL)。P210 CML主要累及粒系，大部分細胞成熟受阻于中、晚幼粒階段，而對紅系、單核系和淋巴系影響較小。
2.m-bcr BCR斷裂點(diǎn)位于更遠的上游區域，在外顯子e1和e2之間長(cháng)54.4kb的內含子中，稱(chēng)為次要bcr，與ABL融合轉錄方式為ela2，編碼融合蛋白P190。此型見(jiàn)于極少數CML和大部分ALL。P190可同時(shí)累及粒、單細胞系，表現為絕對和相對單核細胞增多，成熟中性粒、單細胞之比低，有不同程度的嗜堿性粒細胞增多，外周血幼稚粒細胞比例相對較高，中性粒細胞堿性磷酸酶積分低。
3.μ-bcr BCR斷裂點(diǎn)位于外顯子e19和e20之間，稱(chēng)為3’端BCR斷裂點(diǎn)，與ABL融合方式為e19a2，編碼融合蛋白P230，見(jiàn)于極少數慢粒急變和慢性中性粒細胞白血病(CNL)。此型主要特征為成熟中性粒細胞增生為主，表現為“隱匿或良性”臨床經(jīng)過(guò)，生存期較長(cháng)。Ph 細胞可能因為BCR-ABL融合蛋白的異常改變，黏附骨髓基質(zhì)細胞和其他細胞外基質(zhì)成分的能力下降，使未成熟的細胞從骨髓釋放入血，從而使未成熟的細胞逃避了骨髓基質(zhì)微環(huán)境對其增殖、分化的正常調控。
研究還發(fā)現CML患者中有5%～10%Ph染色體陰性。Ph染色體陰性患者盡管細胞遺傳學(xué)未發(fā)現有t(9;22)，但分子水平研究，Ph染色體陰性(Ph-CML)又可分為有bcr重組(Ph-bcr CML)和無(wú)bcr重組(Ph-bcr- CML)兩個(gè)亞型。大多數Ph?CML患者為Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML患者僅為少數。一些作者認為后者可能是慢粒單白血病(CMML)。分子生物學(xué)技術(shù)研究對Ph-CML的分型有重要意義，對患者的診斷、治療和估計預后有一定價(jià)值?，F認為Ph?bcr CML與Ph CML有相同的臨床、血液學(xué)表現，并以同樣的方式發(fā)生急性變，對α-干擾素(IFN-a)的治療效果較好;而Ph-bcr-CML患者其臨床與血液學(xué)表現均不典型，對IFN-a的療效也較差。CML通常分為3期，即慢性期、加速期和惡變期，后者是主要死因。惟一有效的治療方法是骨髓移植(BMT)，尤其是慢性期療效明顯優(yōu)于晚期。因此，選擇最適當的BMT時(shí)間乃是病人長(cháng)期存活的關(guān)鍵?？墒?，至今仍無(wú)可靠的方法預測其惡變的時(shí)間。近年國外有人報道了一種新的分子基因標志物，即第11號染色體短臂(11P)降鈣素(CT)基因異常甲基化改變可以監測CML惡化。研究發(fā)現在慢性期，多為正常甲基化，但在疾病進(jìn)展期可轉變成超甲基化。這種超甲基化的HpaⅡ片斷(3.1Kb)將提示CML在平均6個(gè)月內將發(fā)生惡變(在臨床表現及形態(tài)學(xué)惡變之前)。因此，CT基因高度甲基化可作為臨床監測疾病進(jìn)展的分子基因標志。通過(guò)對CT基因甲基化狀態(tài)的連續分析，可為臨床BMT選擇病人和爭取時(shí)間提供依據。