藥物性肝病

(一)發(fā)病原因
能引起不同程度肝損害的藥物有數百種，其中以作用于中樞神經(jīng)系統的藥物如氯丙嗪、安定等，化學(xué)療法藥物如磺胺類(lèi)、異煙肼、利福平、對氨基水楊酸等，抗生素如四環(huán)素、紅霉素等，解熱鎮痛藥如吲哚美辛、保泰松、對乙酰氨基酚、水楊酸類(lèi)等，抗癌藥如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶等較為常見(jiàn);其他如睪酮類(lèi)，雌激素類(lèi)，某些黃體酮避孕藥，口服降糖劑甲苯磺丁脲等，抗甲狀腺藥，以及某些中藥如黃藥子、蒼耳子等也可造成藥物性肝損害。
(二)發(fā)病機制
藥物對肝臟的損害可分為兩大類(lèi)：
1.藥物對肝臟的中毒性損害　此類(lèi)與劑量呈正相關(guān)，潛伏期短，可直接造成肝細胞損害，導致肝細胞壞死。
2.對藥物的過(guò)敏反應引起的肝損害　某些藥物可引起速發(fā)型或遲發(fā)型過(guò)敏反應，其過(guò)敏性肝損害又可分為“淤膽型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其對肝臟損害的程度與攝入藥量無(wú)關(guān)，潛伏期多數較長(cháng)或不定，事前不能預測。此類(lèi)有遺傳傾向，可能由于遺傳性酶缺陷的結果。
有關(guān)肝損害的機制概述如下：
(1)某些藥物損害肝細胞的亞微結構如內質(zhì)網(wǎng)、線(xiàn)粒體和溶酶體等細胞器。由于粗面內質(zhì)網(wǎng)及線(xiàn)粒體的損傷，導致脂肪代謝障礙，造成肝脂肪性變及由于肝細胞膜、線(xiàn)粒體及溶酶體的損傷導致肝細胞壞死。
(2)藥物的毒性代謝產(chǎn)物與肝細胞的大分子結合造成肝細胞壞死：如異煙肼在體內經(jīng)過(guò)乙?；?，分解成異煙酸和乙酰肼，后者與肝細胞內大分子共價(jià)結合造成肝細胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導劑使乙酰肼產(chǎn)生增多，從而增加異煙肼對肝臟的毒性。使用藥酶抑制藥(如對氨基水楊酸)時(shí)，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。
(3)在分子水平上干擾肝臟代謝，如甲睪類(lèi)同化激素、雌性激素等可造成肝內淤膽。
(4)藥物作為半抗原，造成過(guò)敏反應。藥物或其代謝物在體內與肝特異蛋白質(zhì)結合成為抗原，使人體產(chǎn)生抗體，引起過(guò)敏反應，造成肝細胞損害;如有大量免疫復合物在肝組織內沉著(zhù)，可造成重癥肝炎。例如紅霉素誘發(fā)的過(guò)敏反應，可發(fā)生“淤膽型”肝炎。
3.藥物性肝損害的程度差別很大，其臨床病理分型如下：
(1)急性型：
①肝細胞型：
A.肝炎型：很多藥物可引起肝實(shí)質(zhì)細胞損害，其病理變化輕重不一，與病毒性肝炎的病理改變不易區別：輕者呈點(diǎn)狀或灶性壞死，重者可呈急性或亞急性重型肝炎病理表現。見(jiàn)于異煙肼、氟烷和對乙酰氨基酚等藥物引起。
B.脂肪肝型：肝細胞脂肪性變，同時(shí)還可有壞死、炎癥和淤膽。大量靜脈滴注四環(huán)素、門(mén)冬酰胺酶等藥物可導致此型。
②肝內淤膽型：
A.單純淤膽型：病理變化主要為肝小葉中心區的肝內淤膽，一般無(wú)肝實(shí)質(zhì)細胞損傷，亦無(wú)炎癥反應。見(jiàn)于睪酮的衍生物，以甲睪酮所致的黃疸為多?？诜茉兴幰嗫沙霈F黃疸。
B.淤膽伴炎癥：病理變化為毛細膽管、肝細胞和星狀細胞內有膽汁淤積，在小葉中心區更為顯著(zhù)，伴有匯管區炎性細胞浸潤及壞死。引起此型的藥物多為含有鹵素的環(huán)狀化合物，如氯丙嗪等。
③混合型：不少藥物所致的肝損害不易明確分類(lèi)。病理改變以肝實(shí)質(zhì)損害為主，有灶性、中央區、甚至帶狀或大片壞死等，有時(shí)可伴有輕度淤膽。
(2)慢性型：
①慢性肝炎型：有些藥物可引起慢性活動(dòng)性肝炎，其病理變化與自身免疫性活動(dòng)性肝炎相似，包括肝小葉周?chē)槠瑺顗乃?，匯管區和肝小葉炎性細胞浸潤，小葉界板破壞，纖維組織增生等。若并發(fā)橋狀壞死，可進(jìn)一步發(fā)展為多小葉性亞急性重型肝炎的改變。見(jiàn)于異煙肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等藥物引起。
②肝硬化：甲氨蝶呤、無(wú)機砷劑、門(mén)冬酰胺酶等，可發(fā)生肝細胞脂肪變性、肝纖維化或小結節性肝硬化的病理改變。
③慢性淤膽型：肝臟病理顯示毛細膽管內膽栓，肝細胞和星狀細胞內膽色素沉著(zhù)，小膽管增生和假小膽管形成。
④其他：長(cháng)期口服避孕藥可引起肝臟局灶性結節增生性改變，導致良性肝腺瘤;睪酮衍生物可導致良性和惡性肝腫瘤;保泰松、苯妥英鈉等可引起肝臟肉芽腫;有些藥物可引起肝內靜脈閉塞及肝靜脈血栓形成。