科學(xué)尚未打開(kāi)“腦洞”

　　“我想使你們通過(guò)觀(guān)察嬰兒……”講臺上的愛(ài)麗絲50歲，是一名受歡迎的大學(xué)教授，然而現在，她忘詞了。她的嘴唇張開(kāi)又合上，重復了幾次。“我就知道不該喝那杯香檳，”她打趣地將原因歸結為餐前酒。這時(shí)的她還沒(méi)有意識到，噩夢(mèng)已經(jīng)開(kāi)始。去年12月，電影《依然愛(ài)麗絲》將阿爾茨海默病患者的生活搬上銀幕。女主角愛(ài)麗絲是一個(gè)早發(fā)性阿爾茨海默病患者，從說(shuō)話(huà)偶然性忘詞，到不認識自己的女兒、生活不能自理，愛(ài)麗絲的記憶在被慢慢地“偷”走。“我感到有東西徹底從我的腦子里消失了，我的生活正在離我而去。”在全世界范圍內，像愛(ài)麗絲這樣的阿爾茨海默病患者已達到3600萬(wàn)人。不過(guò)，和愛(ài)麗絲一樣，對這些人來(lái)說(shuō)，甚至科學(xué)家還不清楚究竟是誰(shuí)“偷走”了他們的記憶。

　　誰(shuí)“偷走”了記憶

　　1906年，德國醫生阿羅伊斯·阿爾茨海默最先描述了一種病癥。這是一種中樞神經(jīng)系統退行性疾病，阿爾茨海默的一名女患者在51歲的時(shí)候出現了特殊的癡呆癥狀：健忘、幻覺(jué)、妄想，而且偏執并有攻擊性。5年后這名患者過(guò)世，阿爾茨海默醫生對她的身體進(jìn)行了解剖，結果非常令人震驚：她的大腦嚴重變小，皮層隨處可見(jiàn)棕色斑塊;與此同時(shí)，神經(jīng)纖維混亂如野草一般。阿爾茨海默醫生沒(méi)有想到，他的這一發(fā)現，持續聚集了科學(xué)家100多年的目光，并影響了成千上百萬(wàn)人的生活。

　　在對大量類(lèi)似病例的腦組織進(jìn)行解剖研究后科學(xué)家們發(fā)現，幾乎所有患者的大腦都出現了萎縮和神經(jīng)細胞壞死的癥狀，而他們大腦內部的β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維均產(chǎn)生病變。β-淀粉樣蛋白是淀粉樣斑塊的主要組成部分，它是大腦代謝的一種正常產(chǎn)物，會(huì )被大腦內的酶清理掉，但阿茨海默病患者的大腦則出現了β-淀粉樣蛋白分泌過(guò)多、清潔工“小酶”來(lái)不及處理的狀況，最終積聚成淀粉樣斑塊，影響物質(zhì)的運載。而神經(jīng)纖維的纏結則是大腦內神經(jīng)細胞之間運輸營(yíng)養物質(zhì)和其他重要原料的微管出現了問(wèn)題：一種穩定微管的“Tau蛋白”對運輸起著(zhù)重要的作用，但是在患者大腦中，科學(xué)家發(fā)現了“Tau蛋白”的異常。對阿爾茨海默病已有的研究大多是圍繞上述兩大病理特征展開(kāi)的，科學(xué)家們希望從這里出發(fā)，叩開(kāi)阿爾茨海默病的大門(mén)。不過(guò)，這扇門(mén)到現在為止還緊閉著(zhù)。

　　早期的阿爾茨海默病患者會(huì )有輕度的記憶障礙，會(huì )忘掉熟悉的事情甚至最熟悉的人，并變得消沉、多疑。從發(fā)病到死亡，阿爾茨海默病的生命周期大概為8～10年，但也有些患者病程可持續15年以上。到了重度階段，大部分患者腦部皮層會(huì )嚴重損壞、出現明顯萎縮，患者將喪失語(yǔ)言、行走能力，甚至包括基本的吞咽能力。

　　科學(xué)家們發(fā)現，阿爾茨海默病患者腦部出現膽堿神經(jīng)元缺失的狀況，而它和人的記憶形成有著(zhù)很大的關(guān)聯(lián)。后續的臨床研究也證明，抗膽堿脂酶藥物可以在一定程度上改善阿爾茨海默病患者的記憶功能。目前，美國和歐洲阿爾茨海默病指南中公認有效的藥物有兩類(lèi)，膽堿酯酶抑制劑就是其中一類(lèi)，比如多奈哌齊、艾斯能等，適用于輕至中度阿爾茨海默病的癥狀。還有一種藥也對阿爾茨海默病的癥狀緩解起到一些作用，就是2002年英國批準的美金剛，它也只是改善癥狀的藥物，可用于中重度患者。美國羅斯坎普醫學(xué)研究所腦疾病高級治療戰略研究中心主任、中國科技大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心教授申勇告訴記者，“既有的這些藥，只能起到對癥狀緩解的作用，而且臨床上的不良反應也很大。”

　　新藥研究的“墳場(chǎng)”

　　人類(lèi)認識阿爾茨海默病百余年來(lái)，對它的研究進(jìn)展一直非常緩慢。在既有藥物不理想的情況下，科學(xué)家們開(kāi)始探尋新的藥物靶點(diǎn)，這仍主要依賴(lài)于既有的研究假說(shuō)，其中主要的假說(shuō)就是β-淀粉樣蛋白的聚集和淀粉樣斑塊形成?？茖W(xué)家試圖通過(guò)尋找各種抗體藥物，用以減少其在大腦內的沉積，以延緩或者減輕阿爾茨海默病的發(fā)展。

　　2014年1月23日，《新英格蘭醫學(xué)雜志》宣告，跨國藥業(yè)巨頭強生和輝瑞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種針對β-淀粉樣蛋白的抗體藥物巴匹珠單抗的3期臨床試驗失敗?？茖W(xué)家和公眾對于巴匹珠單抗抱有很大的希望，曾一度認為它距離攻克阿爾茨海默病只差一步。臨床前數據也顯示，巴匹珠單抗可以活化具有吞噬能力的神經(jīng)小膠質(zhì)細胞，從而導致斑塊消除。在規模龐大的臨床試驗中，樣本涉及2552人，其中1221人可能有罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險——因為他們攜帶著(zhù)一種危險的基因，而這種基因有可能促進(jìn)淀粉斑塊的出現。然而，累計78周的對照研究結果卻顯示，巴匹珠單抗并未改善阿爾茨海默病海默病患者的認知和生活能力，其效果與安慰劑差不多。而在安全性方面，服用者還出現了腦水腫，其程度隨巴匹珠單抗劑量增加而增加。

　　這一研究結果讓整個(gè)業(yè)界唏噓不已。不過(guò)，業(yè)內人士似乎已習慣了這樣的結局。2012年，禮來(lái)公司研發(fā)的索拉珠單抗也在III期臨床試驗止步。之前，人們同樣充滿(mǎn)期待。緊隨其后，羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab也在迅速通過(guò)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗后以悲慘結局而收尾。其他一些靶點(diǎn)甚至已經(jīng)被科學(xué)家們所放棄。例如，針對γ-分泌酶靶點(diǎn)的新藥甚至在臨床試驗中發(fā)現可引發(fā)癌癥?？茖W(xué)家在探討了諸多新藥研究失敗的原因后認為，β-淀粉樣蛋白只是開(kāi)啟了阿爾茨海默病早期的癥狀，而后續的一系列病理過(guò)程將不再依賴(lài)于它;就像一根火柴點(diǎn)燃了柴火，后面即使去除火柴，也起不到阻止燃燒的作用。當然，這也只是一種猜測。

　　阿爾茨海默病治療藥物研制的不斷失敗，讓不少人將這一世紀頑疾稱(chēng)為投資的“墳場(chǎng)”。復旦大學(xué)附屬中山醫院醫學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室和腦科學(xué)研究院教授鐘春玖說(shuō)，“2003年以后，沒(méi)有一個(gè)針對阿爾茨海默病治療的藥物成功上市。在西方，一個(gè)新藥從研發(fā)到進(jìn)入臨床至少需要十多億美元，耗時(shí)長(cháng)達10年。由于風(fēng)險太大，許多制藥巨頭都開(kāi)始收縮阿爾茨海默病的戰線(xiàn)。很多大的藥企，如葛蘭素史克、輝瑞，都在一些場(chǎng)合表達過(guò)對阿爾茨海默病新藥研發(fā)的失望。”2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報告》顯示，從1998到2011年，藥物研發(fā)商已取消或終止101個(gè)阿爾茨海默病藥物臨床開(kāi)發(fā)項目，藥物研發(fā)的成功/失敗比為1：34。

　　申勇也在阿爾茨海默病的藥物研究上遭遇了多次失敗，他參與的其中一次研究損失高達上億美元。“作為一名研究疾病的醫學(xué)科學(xué)家，最終目的是要解決病人的痛苦。”盡管如此，他仍保留著(zhù)在這一領(lǐng)域工作的熱情。

　　拯救未來(lái)的計劃

　　“我總以為母親永遠不會(huì )老去，她是鐵打的、堅不可摧的。她的記憶力曾經(jīng)如同高效數據庫，能隨口說(shuō)出幾年前的經(jīng)濟統計數據，不用查閱任何資料。實(shí)在難以想象，曾經(jīng)睿智能干的母親已患上癡呆癥。”在《在金魚(yú)碗里游泳》一書(shū)中，英國前首相瑪格麗特·撒切爾之女卡羅爾·撒切爾詳述了昔日“鐵娘子”晚年的生活細節，從曾經(jīng)的叱咤政壇到晚年生活不能自理，不免讓人感慨。

　　在全球范圍內，阿爾茨海默病患者的人數越來(lái)越多。根據美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì )的統計，如今全球的阿爾茨海默病患者數量達3600萬(wàn)人。有預測顯示，到2050年，這一數據將增長(cháng)4倍。

　　阿爾茨海默病給各國帶來(lái)巨大的疾病負擔。據統計，在2010年，全球在癡呆癥上的社會(huì )成本就已高達6040億美元。因此，越來(lái)越多的國家開(kāi)始將阿爾茨海默病的研究與防治提升到國家計劃層面。2011年1月4日，美國總統奧巴馬簽署了國家阿爾茨海默病計劃草案，這一計劃的第一大目標就是爭取在2025年有效預防阿爾茨海默病，其中包括擴大現有的研究范圍及研究病征的早期表現。隨后，一系列預防性試驗和流行病學(xué)篩查在相繼開(kāi)展，而歐洲和日本亦有相關(guān)計劃在醞釀中。隨著(zhù)越來(lái)越多的科學(xué)家開(kāi)始探尋新的方法來(lái)應對阿爾茨海默病，最新的科學(xué)進(jìn)展也給人們帶來(lái)新的希望。2015年3月《科學(xué)-轉化醫學(xué)》雜志發(fā)表的一項研究，講述了他們用超聲波來(lái)治療阿爾茨海默病的實(shí)驗。來(lái)自昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨(JürgenGtz)教授以及他的團隊，利用超聲波達到了對小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白清除的功效。

　　血腦屏障是大腦血管壁上的一層緊密細胞鏈接，它就像一堵“城墻”，可以保護大腦抵御感染、毒素以及其他來(lái)自外界的威脅。不過(guò)，這一屏障的存在，也使得藥物很難抵達大腦并起作用。而超聲微泡造影劑可以完成這個(gè)任務(wù)。人們驚奇地發(fā)現，可以利用微泡在超聲介導下的空化效應靶向傳輸基因或藥物，達到治療疾病的目的。“這是令人振奮的研究。”斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)外科醫師杰拉爾德?格蘭特非?？春眠@種進(jìn)行腦病研究的手段，“我們一直思考著(zhù)打開(kāi)血腦屏障，作為把藥物輸入大腦的一條途徑。”

　　不過(guò)，藥物的有效性需要進(jìn)一步的臨床檢驗。“盡管人和老鼠的基因只有5%的差異，但在中樞神經(jīng)領(lǐng)域，在小鼠上表現出來(lái)的成功，進(jìn)入臨床仍然有可能會(huì )失敗。”申勇提醒道。

　　已有研究證實(shí)，在阿爾茨海默病診斷之前的10年甚至更早，人的腦內就已出現顯著(zhù)改變。那么，尋找到早期干預靶點(diǎn)或者相應的標志物成為眾多科學(xué)家努力的目標。申勇的研究將靶點(diǎn)定為腫瘤抑制因子，這是一種炎癥因子。申勇發(fā)現，在患者腦中，腫瘤壞死因子顯著(zhù)增加，并會(huì )加重患者腦內炎癥的情況。有很多藥物可以抑制炎癥，但在血腦屏障面前卻“無(wú)孔可入”。而近些年來(lái)重新受到世界關(guān)注的沙利度胺，卻可以輕易的穿過(guò)這道屏障，并起到抑制腫瘤壞死因子的作用。

　　沙利度胺是德國制藥商格蘭泰公司20世紀50年代推出的一種鎮靜劑，一度因為對孕婦的不良影響，而令世界心驚膽戰，曾給社會(huì )帶來(lái)上萬(wàn)例海豹肢畸形兒的恐懼。不過(guò)，近些年來(lái)，沙利度胺在抑制腫瘤上的作用開(kāi)始被發(fā)現。申勇實(shí)驗組曾給阿爾茨海默病小鼠長(cháng)期注射該藥，并發(fā)現老鼠腦子里的淀粉樣斑塊會(huì )顯著(zhù)下降。“目前改造的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床二期，礙于它的副作用，我們想對它的化學(xué)結構進(jìn)行化學(xué)修飾改造。”申勇說(shuō)。既有的一切努力都是為了尋找新的靶點(diǎn)。老藥新用或改造，成為阿爾茨海默病早期干預的一個(gè)方向。“老藥在臨床上已得到證明，使得其安全性有很大的保障。”鐘春玖說(shuō)。

　　單靶點(diǎn)的效率不高的現實(shí)，讓越來(lái)越多的學(xué)者認為阿爾茨海默病應該選擇“雞尾酒”式的多靶點(diǎn)治療，這類(lèi)似于在癌癥和艾滋病上采用的辦法。

　　在65歲之后每增加5歲，阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險就會(huì )增加一倍，如果能夠在這段時(shí)間里延緩該病的發(fā)生，意味著(zhù)就將發(fā)病風(fēng)險減少一半。“通過(guò)早期或者更大規模人群的篩查來(lái)尋找標記物的線(xiàn)索，使得阿爾茨海默病的應對具有了更多的可能。”鐘春玖說(shuō)。

　　中國是阿爾茨海默病的高發(fā)國。英國倫敦國王學(xué)院精神病學(xué)研究所教授馬丁·普林斯(MartinPrince)在2014阿爾茨海默病國際大會(huì )上指出，全球每年新診斷阿爾茨海默病的770萬(wàn)例患者中，約有一半來(lái)自中國。對于已經(jīng)進(jìn)入老年社會(huì )的中國，作為一種勢頭兇猛的慢性病，阿爾茨海默病潛在的威脅很大，有可能成為“老年中國”的頭號敵人，使未來(lái)的中國不堪重負。

　　然而，“在應對阿爾茨海默病上，國內的科研力量還沒(méi)有做好準備。”鐘春玖說(shuō)，2013年，全球阿爾茨海默病年會(huì )在波士頓召開(kāi)，“到會(huì )的科學(xué)家有4000多，來(lái)自中國大陸的卻不到30個(gè)。”有業(yè)內專(zhuān)家向記者表示，“國內核心骨干隊伍還很小，距離國際前沿水平有很大差距。”而在研究經(jīng)費上，既有的資金支持則非常零散。鐘春玖說(shuō)，“應對一個(gè)重大疾病，需要上升到國家層面，給予更多的支持，其中包括新藥審批方面政策的相應調整。”

　　修女研究：優(yōu)雅老去的秘訣

　　1986年，因少年時(shí)期成功養殖了100只母雞而對醫學(xué)產(chǎn)生興趣的大衛·斯諾登，將他的目光瞄向了美國圣母學(xué)校修女會(huì )的678位修女。這名年輕的流行病學(xué)博士，試圖從這一特殊人群中尋找有關(guān)衰老與疾病的規律，好讓自己在大學(xué)里謀一個(gè)終身教職。他當時(shí)并沒(méi)有想到，這個(gè)“修女研究”最終持續了10年之久，并使他收獲了卓越的學(xué)術(shù)聲譽(yù)。

　　選擇修女群體作為研究對象，是斯諾登的一個(gè)聰明而討巧的決定。此前，也有人研究過(guò)教育水平與晚年健康狀況之間的關(guān)系，但常規研究對象有很多其他變量的干擾，結論有許多爭議。與“俗人”們的生活不同，宗教團體有嚴密規范的生活方式及豐富的歷史記錄，團體成員經(jīng)常有類(lèi)似的生活規律，因此，研究者可以就疾病與健康的相關(guān)因素做強有力的比較。修女們的生活史甚至更加一致，她們不抽煙、禁欲、有相似的工作與收入，在大半輩子里都接受相似的醫療照顧。而且，這些修女一輩子都屬于她們的修會(huì )，她們的檔案被完整地保留在檔案柜中，包括發(fā)愿入會(huì )修女們的名冊、高中成績(jì)單、照片、自傳、死亡記錄，以及其他描述修女們從童年到成年后期的各種詳盡記錄。

　　現有的檔案說(shuō)明，受過(guò)良好教育的修女在任何一個(gè)年齡層都有比常人較低的死亡率，但沒(méi)有人知道，為何教育與健康的晚年(能夠自理的生活)會(huì )有如此強的關(guān)聯(lián)?修女研究要問(wèn)的是，為什么有些修女能夠優(yōu)雅地老去，持續教書(shū)與服事一直到八九十歲，甚至超過(guò)一百歲，都還維持完好的心智功能，而其他一直都過(guò)著(zhù)相似生活的修女，卻會(huì )忘記自我，忘記自己最親近的朋友、親人，到最后甚至與身邊的世界完全失去聯(lián)系。

　　從1986年開(kāi)始，斯諾登每年對修女們進(jìn)行一次腦力測試，包括記憶力、識別能力、時(shí)間感、方向感等和身體檢查。他還邀請修女們在過(guò)世后捐出她們的大腦，用于解剖研究。最終，他得到了678個(gè)大腦樣本。修女們做出這一決定并非易事，正如史瑞塔修女所說(shuō)的，“身為修女，我們做了不生小孩的困難決定，但是經(jīng)由捐贈大腦，我們可以幫助揭開(kāi)阿爾茨海默病的謎團，而能夠以不同的方式給予未來(lái)的世代生命。”

　　人類(lèi)大腦是有無(wú)限潛能的

　　健康成年女性的大腦一般重1100～1400克，而阿爾茨海默病人的腦部一般會(huì )變小，萎縮至1000克以下，因為疾病破壞了腦組織。阿爾茨海默病的病理特征有淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結。德國科學(xué)家定義了阿爾茨海默病的6個(gè)腦部病理發(fā)展階段：0表示很少的斑塊與纏結，從1至6級損傷逐漸加重。他們發(fā)現，有些人其實(shí)20多歲的腦部就有了阿爾茨海默病的跡象，但可以在癥狀不明顯的情況下逐漸發(fā)展50年，直到變得很?chē)乐亍?/p>

　　研究中，斯諾登追蹤了一對二戰時(shí)期從德國逃難來(lái)到美國的修女瑪利亞與朵瑞。兩位修女在二十幾歲之前，幾乎擁有平行的人生，但從抵達美國的第一年開(kāi)始，她們的經(jīng)歷就截然地分道揚鑣?，斃麃啍鄶嗬m續地在小學(xué)工作，但大多時(shí)間都是做裁縫;而朵瑞收獲了兩個(gè)碩士學(xué)位和一個(gè)博士學(xué)位，職業(yè)生涯從小學(xué)老師升到校長(cháng)，最后成為大學(xué)教授?，斃麃営?3歲時(shí)已經(jīng)患上了嚴重的阿爾茨海默病，誰(shuí)都不認識，最終因肺部感染死去;而朵瑞修女在那一年剛剛結束在非洲的工作回來(lái)。

　　盡管較低的教育程度與阿爾茨海默病有關(guān)聯(lián)，但實(shí)際上，只有完全沒(méi)有受過(guò)大學(xué)教育的人，患該病的風(fēng)險才會(huì )提高。因此，斯諾登認為，對于普遍擁有大學(xué)學(xué)歷的修女而言，這一點(diǎn)并不是關(guān)鍵因素。很快，斯諾登又了解到，瑪利亞修女在來(lái)到美國后，由于語(yǔ)言障礙，有長(cháng)期的抑郁史，晚年嚴重的生活不能自理。相比之下，朵瑞修女一直活在樂(lè )觀(guān)浪漫的情緒中。根據進(jìn)一步研究，他得出結論：15%～40%的阿爾茨海默癥病人都有抑郁癥，抑郁癥患者得阿爾茨海默病的風(fēng)險是一般人的1.8倍。而樂(lè )觀(guān)的正面情緒可以長(cháng)壽并避免阿爾茨海默病的發(fā)生。

　　在解剖瑪利亞修女大腦時(shí)，斯諾登更有了吃驚發(fā)現：她的大腦只有2級也就是輕微損傷。而另一位擁有碩士學(xué)位的修女柏娜，一輩子教了21年小學(xué)和7年高中，85歲去世時(shí)腦部重量只有1020克，是修女中唯一病理解剖評價(jià)為最嚴重的6級，但她在生前年度測試的各項評分都十分正常，沒(méi)有癥狀。在大腦嚴重受損的情況下，柏娜修女依然保持完好心智的原因或許在于——根據她生前的核磁共振造影發(fā)現，她的大腦有多到超乎常人的灰質(zhì)?；屹|(zhì)由大量神經(jīng)元聚集組成，是大腦對信息進(jìn)行深入處理的部位。這么多神經(jīng)元的存在，彌補了大腦受損那一部分的功能。通過(guò)對更多大腦樣本的解剖，斯諾登發(fā)現，大腦損傷嚴重的修女，有三分之一生前都沒(méi)發(fā)病。在96～100歲之間死亡的大腦，還有40%幾無(wú)損傷。因此，他得出結論，阿爾茨海默病并非老化的必然結果。這暗示著(zhù)，人類(lèi)大腦是有無(wú)限潛能的，不能只靠病理就做結論，生活的其他因素可以在阿爾茨海默病數十年的發(fā)展歷程中起到阻止作用。

　　多念書(shū)給你的孩子聽(tīng)，以及規律的運動(dòng)——最好是走路

　　“我在1913年5月24日，出生在威斯康星州，奧克萊爾鎮，并在圣湛思堂受洗。”“那是在閏年1912年，2月28日到29日之間的午夜前半小時(shí)，我成為我原名希達·霍夫曼的母親與名為奧圖·施密特的父親的第三個(gè)孩子，開(kāi)始了我從出生到死亡的旅程。”這是兩名修女自傳的第一句話(huà)。從文學(xué)性上，你或許很難說(shuō)哪個(gè)寫(xiě)得更好，但它們對于阿爾茨海默病的研究者來(lái)說(shuō)，卻傳達出截然不同的信息。每名修女在20多歲加入修會(huì )后都寫(xiě)過(guò)一份或多份自傳，保存在教會(huì )的檔案中。這成了斯諾登絕好的研究材料。研究者們用兩個(gè)標準去評估，一是概念密度，即每10個(gè)單詞中概念的使用數量，它標志著(zhù)教育程度、知識的廣泛與閱讀理解能力;二是語(yǔ)法復雜度，這與大腦的工作記憶容量有關(guān)。要寫(xiě)出語(yǔ)法復雜的復合句，你必須同時(shí)在大腦里保有許多元素，加以排列組合，直到所有元素都協(xié)調完成，否則一連串聯(lián)結的思緒，隨時(shí)都有可能在你寫(xiě)完一個(gè)句子前就中途遺失。

　　斯諾登發(fā)現，修女自傳中概念密度的水平和晚年的腦力測試水平成正比，患阿爾茨海默病的修女在患病前寫(xiě)下的文字都是低概念密度的。這個(gè)研究結果令他目瞪口呆：一個(gè)人在20多歲時(shí)寫(xiě)下的文字，可以預示50多年后——她們年老時(shí)的認知水平，判斷她們是否會(huì )遇到認知上的問(wèn)題。也就是說(shuō)，簡(jiǎn)單的從評估她們早期的自傳，就能預測她們60年后誰(shuí)會(huì )得阿爾茨海默病，而且準確率高達90%。

　　當1996年斯諾登的這一發(fā)現發(fā)表在著(zhù)名的《美國醫學(xué)會(huì )雜志》(JAMA)后，他收到了許多人的來(lái)信。父母們問(wèn)他，是否該放莫扎特的音樂(lè )給他們的寶寶聽(tīng)，還是給他們買(mǎi)昂貴的教育玩具;禁止他們看電視，讓他們早早接觸電腦……他統一回復說(shuō)：念書(shū)給你的孩子聽(tīng)。盡管人類(lèi)大腦一生中都在不斷變化生長(cháng)，但大部分的成長(cháng)都發(fā)生在生命的最初幾年。而提高概念密度的兩個(gè)關(guān)鍵決定因素——詞匯量與閱讀理解力的最佳方式，就是從小開(kāi)始，念書(shū)給孩子聽(tīng)。

　　根據斯諾登的研究，還有一些小貼士可以預防或延緩阿爾茨海默病的到來(lái)：

　　只有34%的人同時(shí)有阿爾茨海默病和中風(fēng)，但當一個(gè)人已經(jīng)有阿爾茨海默病的腦部損傷時(shí)，小中風(fēng)會(huì )啟動(dòng)失智癥狀的出現。預防腦卒中，可以補償阿爾茨海默病的損傷。對于阿爾茨海默病初期癥狀的人，建議服用葉酸、維生素C和維生素E，以及經(jīng)醫師開(kāi)具處方的抗炎藥物。最后一點(diǎn)便是，規律的運動(dòng)(最好是走路)，可以保護你的大腦——什么時(shí)候開(kāi)始運動(dòng)都不遲。

　　里根總統“說(shuō)出來(lái)”的癡呆

　　2004年6月6日，在美國西海岸“天使之城”洛杉磯的家中，美國前總統里根走完了人生的最后旅程，陪伴在側的是他的妻子南希和他們的一雙子女。之前的十幾年里，家人們見(jiàn)證了與阿爾茨海默病苦斗的里根從“無(wú)所不知”到“一無(wú)所知”的漫長(cháng)歷程。羅納德·里根是美國歷任總統中唯一一位演員出身的總統，他也是一名偉大的演講家。在踏入政壇前，里根從事過(guò)體育廣播、專(zhuān)欄作家、勵志講師等職業(yè)，并且是美國影視演員協(xié)會(huì )的領(lǐng)導人。他的演說(shuō)風(fēng)格高明而極具說(shuō)服力，被譽(yù)為“偉大的溝通者”。

　　1994年，里根宣布自己被診斷患有阿爾茨海默病，在隨后的歲月里，疾病慢慢地摧毀了他的腦力。在里根還較為清醒的時(shí)候，他曾經(jīng)通過(guò)手寫(xiě)信件向美國人民說(shuō)明他的健康狀況。他在信中寫(xiě)道：“我衷心希望這能進(jìn)一步提高人們對阿爾茨海默病的警惕。也許，這會(huì )促使人們去更好地理解罹患此病的個(gè)人和家庭。”里根以他自身的經(jīng)歷，提高了美國社會(huì )對阿爾茨海默病的認知。“記憶中的橡皮擦”——阿爾茨海默病是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統退行性疾病?，F有的診斷方式主要有磁共振成像、頭顱CT、脊髓抽液等。盡管醫學(xué)專(zhuān)家們一直在不懈努力，但現有技術(shù)均無(wú)法在阿爾茨海默病尚處萌芽之時(shí)將其確診，早期診斷一直是阿爾茨海默病面臨的難題。

　　里根生前不可能想到的是，時(shí)至今日，他又為阿爾茨海默病防治事業(yè)做出了一份貢獻。不過(guò)，卻是用一種完全出人意料的方式。

　　近日，美國亞利桑那州立大學(xué)言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)科學(xué)教授維薩·貝里沙(VisarBerisha)在其發(fā)表于《阿爾茨海默病雜志》上的文章中提出：有朝一日將可利用言語(yǔ)的變化，在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統疾病患者出現臨床上可察覺(jué)的癥狀之前，就預測出這些疾病的發(fā)生和發(fā)展。而貝里沙團隊主要的實(shí)驗研究對象，就是里根總統生前的發(fā)言稿。研究人員發(fā)現，在里根的兩屆任期內，亦即早在1994年醫生確診其患病多年之前，他的言語(yǔ)模式就發(fā)生了微妙的變化，而這種變化或與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。早在里根成為美國年齡最大的當選總統之前，他的精神狀態(tài)就已經(jīng)是一個(gè)政治問(wèn)題了。對手們常指稱(chēng)他在發(fā)言中前后矛盾、忘記人名以及心不在焉的狀態(tài)可能與癡呆癥有關(guān)。1984年，里根在與副總統沃爾特·蒙代爾的首場(chǎng)總統競選辯論中的糟糕表現令人再次質(zhì)疑其腦功能。1988年發(fā)表的一項研究就提示，在與吉米·卡特和蒙代爾辯論期間，里根存在一定程度的認知功能損害，但作者申明，他們的發(fā)現并不能作為充分的證據，來(lái)說(shuō)明里根不具備判斷政策和做出決定的能力。

　　此前已有研究表明，隨著(zhù)阿爾茨海默病病情的發(fā)展，患者言語(yǔ)中使用“那個(gè)”等非特有性詞匯及重復詞語(yǔ)的頻率均有變化?；颊叩恼J知功能往往早在發(fā)生急劇衰退的多年之前就已經(jīng)在不知不覺(jué)中變弱了。只是在曾經(jīng)的補償性策略(如依賴(lài)于反復排練措辭和選擇使用簡(jiǎn)單的詞匯)不再奏效以后，患者才再也無(wú)法掩飾自己的認知缺陷。在研究中，貝里沙利用一種新方法，可以從講話(huà)稿中提取出衡量言語(yǔ)復雜性的關(guān)鍵特征，他們通過(guò)對里根在任期間舉辦的全部46場(chǎng)新聞發(fā)布會(huì )與老布什總統(老布什未患有阿爾茨海默病，因而作為對照)主持的101場(chǎng)會(huì )議的發(fā)言稿進(jìn)行比較，評估了兩位前總統發(fā)言模式的改變。

　　研究人員通過(guò)特殊的算法來(lái)檢測二人言語(yǔ)中難以被感知的細微變化，他們利用總統的檔案數據，對其發(fā)言中的關(guān)鍵詞進(jìn)行了提取整理，這些詞匯均與阿爾茨海默病引發(fā)的認知減退相關(guān)。然后，研究人員借助自然語(yǔ)言處理和統計信號處理技術(shù)，利用回歸分析等方式對數據加以處理。分析結果表明：相比于總統任職初期，里根在任職末期言語(yǔ)中無(wú)意義的補充詞(如well、actually等)及非特有性詞匯(如something、anything等)的使用頻率均有所增加，而特有詞匯的使用則相應減少，但在老布什總統的發(fā)言中并未發(fā)生類(lèi)似變化。值得注意的是，1986年間，在某些政黨交鋒的時(shí)刻，里根總統常以“我想不起來(lái)”“我不記得”等這類(lèi)含糊不清的答案來(lái)回應對手?，F在看來(lái)，他的回應很可能是真心話(huà)而非玩弄政治語(yǔ)言。

　　此前已有其他研究結果顯示，隨著(zhù)病情發(fā)展，阿爾茨海默病患者書(shū)面作品的語(yǔ)言復雜性會(huì )發(fā)生變化。貝里沙團隊則驗證了阿爾茨海默病患者對問(wèn)題做出應答的方式，隨著(zhù)疾病的發(fā)展同樣發(fā)生了改變。貝里沙對記者表示，他們還將開(kāi)展一系列后續研究，以確定這一新方法能否獨立完成阿爾茨海默病早期診斷。在他看來(lái)，此項研究的最大難點(diǎn)是數據的可用性。研究者需對阿爾茨海默病診斷方法有較深入的了解，并獲得患者的長(cháng)期言語(yǔ)記錄，這在實(shí)際操作過(guò)程中具有很大的難度。這也是貝里沙選擇里根總統做為研究對象的理由，因為里根是他所能找到的唯一一位可以公開(kāi)獲取其長(cháng)期發(fā)言記錄的進(jìn)行性癡呆癥患者。他之所以選擇老布什總統作為另一個(gè)研究對象，是因為要進(jìn)行有效對比。年齡和時(shí)代非常重要，它們會(huì )影響語(yǔ)言的表達。里根就任總統時(shí)69歲，而布什是64歲，他的就任年齡與里根最為接近，且布什是里根之后的繼任總統，二人在任的時(shí)代也大致相近。

　　今后，言語(yǔ)變化測試或將成為一種有價(jià)值的非侵入性神經(jīng)系統疾病檢測方式。它利用傳感器和相應算法，實(shí)現對生理信號微小變化的高效采集，另外，通過(guò)將傳感器集成于移動(dòng)終端，醫療專(zhuān)家們將來(lái)能夠在更廣闊的領(lǐng)域發(fā)揮作用。生活中，口語(yǔ)表達被多種神經(jīng)障礙所影響，因此言語(yǔ)變化測試將有機會(huì )被應用于多種言語(yǔ)和疾病形式。據貝里沙介紹，除了阿爾茨海默病，他的團隊還和梅奧診所密切合作，共同探索針對于其他神經(jīng)系統疾病的診斷方式，他們希望能最終形成一種診斷模式，讓醫生們在日常診療中完成對患者言語(yǔ)樣本的定期采集，并在日后進(jìn)行可靠的分析。

　　言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)科學(xué)是一門(mén)新興的交叉學(xué)科，涉及言語(yǔ)語(yǔ)言病理學(xué)、聽(tīng)力學(xué)、信息技術(shù)與電子工程學(xué)等多學(xué)科內容，該領(lǐng)域的進(jìn)步將為生命科學(xué)、心理與認知科學(xué)等諸多研究領(lǐng)域提供全新的科學(xué)實(shí)驗與觀(guān)測方法。如今，國內外言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)科學(xué)領(lǐng)域的研究大都著(zhù)力發(fā)揮多學(xué)科交叉的綜合優(yōu)勢，圍繞計算機聽(tīng)覺(jué)、語(yǔ)音信號處理、口語(yǔ)信息處理等領(lǐng)域的若干問(wèn)題，開(kāi)展基礎與應用基礎研究。貝里沙的早期研究方向是電子工程，他能夠在阿爾茨海默病早期診斷研究中取得突破，得益于亞利桑那州立大學(xué)重視院系間交流合作的傳統。

　　電子信息技術(shù)的有效運用往往會(huì )大幅提高其他領(lǐng)域研究的效率和精確度，起到“四兩撥千斤”的效果。例如，在震驚全國的悍匪周克華案件偵破過(guò)程中，為追蹤其行跡，長(cháng)沙警方共緊急抽調了1000名“視頻偵查民警”，花費兩個(gè)月時(shí)間觀(guān)看了將近30萬(wàn)G的監控視頻。而最新研發(fā)的視頻智能分析技術(shù)可代替人眼、人腦對監控視頻進(jìn)行分析，極大縮短視頻偵查的整體時(shí)間。

　　同樣，如果想通過(guò)錄下患者每次就診時(shí)與醫生的談話(huà)并進(jìn)行分析，來(lái)實(shí)現阿爾茨海默病的早期診斷，言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)科學(xué)必須獲得來(lái)自電子信息技術(shù)領(lǐng)域強有力的支撐。貝里沙研究團隊成員、華裔研究生焦祎姍對記者表示，“言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)科學(xué)主要研究人類(lèi)的語(yǔ)言、聽(tīng)覺(jué)及相關(guān)障礙，將信號處理和機器學(xué)習等技術(shù)引入傳統聽(tīng)說(shuō)研究領(lǐng)域，可以從另一個(gè)角度解決問(wèn)題或者提高效率。”

　　阿爾茨海默病早期診斷技術(shù)意義非凡卻迷霧重重，如今，一批又一批探秘者為此行走在不同的路徑上。