在科技發(fā)達的美國，有一種疾病，它是美國人民最大的死因，但是美國科學(xué)家對它束手無(wú)策，沒(méi)辦法治療，沒(méi)辦法預防，甚至沒(méi)辦法減慢它發(fā)病的腳步(1)。它就是大名鼎鼎的阿爾茲海默癥，俗稱(chēng)老年癡呆癥。

　　實(shí)際上，不僅是在美國，在除美國外的其他地方還有很多人都深受其害（預計2015年到2030年，將會(huì )有累計10億人患上老年癡呆癥），而且有過(guò)之無(wú)不及。為什么這么說(shuō)呢？因為美國人在阿爾茲海默癥上的花費占到了全球的44、8%，剩下的被日本占去18、8%(2)，這就意味著(zhù)世界上有很大一部分患者沒(méi)接受治療。

　　正是如此巨大的市場(chǎng)需求，讓眾多藥企為阿爾茲海默癥赴湯蹈火在所不辭。這大概是我見(jiàn)過(guò)的最慘烈的戰斗（我不知道還有沒(méi)有更慘烈的），在人們的心目中，阿爾茲海默癥早已成為一個(gè)「天坑」。

　　迷霧重重

　　在近30年的研究中，學(xué)界一直堅持認為，「聚集在大腦內部的β淀粉樣蛋白是導致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結論主要來(lái)自于以下三個(gè)現象(3)：①β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過(guò)度產(chǎn)生，導致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生；②β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體，21三體綜合征因為多出一個(gè)β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導致阿爾茲海默癥樣病理改變和認知損害；③β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變（BACE酶切位點(diǎn)A673T），可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并顯著(zhù)降低阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險。

　　1998年到2014年阿爾茲海默癥藥物研發(fā)分布

　　基于這一假設，各大制藥巨頭投入了數十億美元，企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而，據AdisR&D統計（如上圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物(1)，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準。然而，無(wú)一例外，這123種藥物沒(méi)有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得FDA批準的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。

　　一直以來(lái)，輝瑞/強生的Bapineuzumab和禮來(lái)的Solanezumab被業(yè)界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業(yè)界引起了極大的震動(dòng)。人們對「β淀粉樣蛋白理論」的信心開(kāi)始動(dòng)搖。

　　如果仔細的翻看一下針對β淀粉樣蛋白藥物的臨床試驗，不難發(fā)現，在2015年之前，沒(méi)有一款新藥可以延緩阿爾茲海默癥發(fā)病的進(jìn)程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β淀粉樣蛋白。正是由于學(xué)界將「阿爾茲海默癥是由β淀粉樣蛋白導致的」，這一假設奉為圭臬。才導致藥企將減少大腦中β淀粉樣蛋白作為主要研發(fā)目標。當藥企在臨床中看到β淀粉樣蛋白減少時(shí)，就以為自己勝券在握。這才導致了大批新藥死在了臨床III期。

　　峰回路轉

　　就在阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域哀鴻遍野的時(shí)候。百?。˙iogen）于2015年3月宣布了一項重要的臨床研究成果。百健的Aducanumab（也稱(chēng)BIIB037）在臨床1b期結果顯示，Aducanumab能夠降低前驅期或輕微阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑，還可以延緩認知功能的下降。

　　按衡量認知的臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB，評分越高病情越嚴重）測算，Aducanumab可以將患者一年內的平均評分降低71%。在試驗之前，臨床分析師對Aducanumab的期望是，能夠將評分降低20%-30%。

　　百健首席醫療官AlfredSandrock稱(chēng)，「這是有史以來(lái)第一款能夠減少阿爾茨海默癥患者大腦中β淀粉樣蛋白，并同時(shí)延緩患者發(fā)病進(jìn)程的藥物?！拱俳”硎?，公司已經(jīng)基于這項試驗的結果，為Aducanumab啟動(dòng)了兩項3期試驗項目，目前招募工作已經(jīng)啟動(dòng)。

　　在百健的臨床研究中，他們將治療的時(shí)期又提前到了前驅期，此時(shí)患者還沒(méi)有明顯的癥狀。實(shí)際上有研究表明，β淀粉樣蛋白在癥狀出現的30年之前(3)，就已經(jīng)開(kāi)始富集了。這也是為什么治療有臨床表現的患者總是徒勞的。當患者出現早期癥狀的時(shí)候，本質(zhì)上疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期了。

　　而此次百健的臨床研究數據無(wú)疑給羅氏等公司帶來(lái)了希望。羅氏表示，雖然百健的臨床研究仍處于早期階段，但是Aducanumab的臨床表現佐證了目前科學(xué)家關(guān)于β淀粉樣蛋白導致阿爾茲海默癥的假說(shuō)。羅氏在詳細考察了Aducanumab的研究數據后，表示將重新審視已經(jīng)慘遭失敗的Gantenerumab和Crenezumab。

　　不知道禮來(lái)是不是從百健的臨床研究中獲得啟發(fā)，盡管Solanezumab的臨床試驗沒(méi)有抵達主要終點(diǎn)，但禮來(lái)還是根據阿爾茨海默病認知評估量表（Alzheimer'sDiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale，ADAS-cog），重新分析了部分輕度患者的試驗結果，數據顯示Solanezumab能夠將認知能力下降速度減緩34%，相比安慰劑組具有統計學(xué)顯著(zhù)性(6)，這些數據提振了禮來(lái)繼續研發(fā)這個(gè)藥物的熱情。2015年7月，禮來(lái)在華盛頓舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）上，公布了Solanezumab的這一最新試驗數據分析結果。禮來(lái)的好消息，給快要喪失信心的制藥界又打一劑強心針。

　　在雙重利好的刺激下，2015年羅氏又攜Gantenerumab重新殺回阿爾茲海默癥臨床III期試驗，禮來(lái)也帶著(zhù)Solanezumab回到臨床III期戰場(chǎng)。如此看來(lái)，2015年會(huì )成為「β淀粉樣蛋白理論」大逆轉的一年。阿爾茲海默癥這個(gè)「大坑」即將被填平了。

　　另辟蹊徑

　　讓我們再將鏡頭推到1906年，那一年德國醫生AloisAlzheimer在一個(gè)因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現了異樣，她的大腦組織中布滿(mǎn)斑塊并糾結在一起。從此，這個(gè)疾病就以這個(gè)科學(xué)家的名字命名了。直到1960年代，英國科學(xué)家MartinRoth才發(fā)現癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結程度有關(guān)。

　　二十年之后，澳大利亞的一個(gè)叫ClaudeWischik的一個(gè)年輕人跨越重洋，來(lái)到Roth位于劍橋大學(xué)的實(shí)驗室，開(kāi)始探索困擾學(xué)界幾十年的問(wèn)題，「究竟是什么導致了阿爾茲海默癥？」阿爾茲海默癥的研究速度之所以如此緩慢，原因之一是研究材料實(shí)在太難獲取，Wischik花了十余年的時(shí)間才收集了300顆大腦；另一個(gè)是缺乏活體成像技術(shù)。

　　現執教于英國阿伯丁大學(xué)的ClaudeWischik教授

　　1988年，Wischik和小伙伴們一起從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白(7)，首次證明Tau蛋白可能是導致癡呆的原因。這在當時(shí)可是個(gè)爆炸性新聞。然而，這一發(fā)現并沒(méi)有讓W(xué)ischik高興多久。1990年左右，一個(gè)叫做β淀粉樣蛋白的物質(zhì)也竄了出來(lái)，并迅速取得了一個(gè)有影響力學(xué)術(shù)團體的信任。因為在阿爾茲海默癥患者體內發(fā)現幾個(gè)基因突變，這些基因突變會(huì )導致β淀粉樣蛋白在大腦聚集，研究人員認為這才是導致阿爾茲海默癥的原因。

　　與Wischik發(fā)現的Tau蛋白相比，β淀粉樣蛋白的解釋力顯然更勝一籌。因此，在一批學(xué)術(shù)大牛的倡導下，「β淀粉樣蛋白假說(shuō)」順勢而起。不必說(shuō)，支持β淀粉樣蛋白研究的經(jīng)費肯定堆積如山，大量的優(yōu)秀研究人員也開(kāi)始緊隨前人的腳步。Tau蛋白就這樣被無(wú)情的冷落了，沒(méi)有太多經(jīng)費，發(fā)不了頂級期刊。從下圖不難看出，Tau蛋白的研究積累要落后于β淀粉樣蛋白15年之久。

　　近30年β淀粉樣蛋白（藍色曲線(xiàn)）和Tau蛋白（橘紅色曲線(xiàn)）研究論文發(fā)表情況，不難看出β淀粉樣蛋白科研積累領(lǐng)先Tau蛋白15年左右

　　Wischik就在將β淀粉樣蛋白奉為圭臬的背景下，默默地開(kāi)展Tau蛋白的研究。他們研發(fā)Tau蛋白的抗體，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量與阿爾茲海默癥之間的關(guān)系，還找到了可以降解Tau蛋白的第一個(gè)化學(xué)物質(zhì)亞甲基藍（Methylthioniniumchloride，MTC）。

　　進(jìn)入21世紀之后，Wischik認識是時(shí)候準備市場(chǎng)化了。但是由于歐美資本家感興趣的是β淀粉樣蛋白，不是Tau，所以Wischik只能從其他地方找投資人。最終在他兒子同學(xué)的父親，一個(gè)新加坡的醫生的資助下，TauRxTherapeutics終于在新加坡落地了。

　　前期的動(dòng)物試驗等準備就緒之后，2004年TauRx啟動(dòng)了一個(gè)小型的臨床II期試驗。2008年，TauRx的臨床II期試驗顯示，服用藥物之后輕度和中度阿爾茲海默癥患者發(fā)病的速度竟下降了87%(8)，確切的說(shuō)這是第一個(gè)延緩阿爾茲海默癥發(fā)病速度的藥物，整整領(lǐng)先了針對β淀粉樣蛋白的藥物7年之久。盡管當時(shí)針對β淀粉樣蛋白的藥物臨床都是失敗的，但是學(xué)術(shù)界對于Tau蛋白還是一片質(zhì)疑，而且他們表示會(huì )在β淀粉樣蛋白這條路上一直走下去，直到成功。事實(shí)證明，學(xué)界對β淀粉樣蛋白是真愛(ài)，從前面研發(fā)的經(jīng)歷就可見(jiàn)一斑。誰(shuí)在乎Tau蛋白呢！

　　Wischik默默地帶領(lǐng)自己的團隊，根據臨床試驗的反饋，不停的迭代自己的藥物?，F在TauRx的第二代藥物已經(jīng)出來(lái)了，它叫LMTX。2012年，獲得FDA的批準后，TauRx一口氣開(kāi)展三個(gè)針對Tau蛋白的大型臨床III期試驗。

　　LMTX及它「前輩」的驚人之處在于：①患者發(fā)病的速度竟下降了87%；②這些患者是輕度和中度患者。這兩條都明顯優(yōu)于針對β淀粉樣蛋白的藥物。實(shí)際上，也有研究證明，Tau蛋白是在患者表現出臨床癥狀的15年之前開(kāi)始增加的(3)。這也是前不久華盛頓大學(xué)研究團隊發(fā)現β淀粉樣蛋白不具備區分患者和非患者的原因所在(9)。

　　左面四個(gè)圖為大腦中β淀粉樣蛋白成像，健康人與患者差異并不大；右面四個(gè)圖為大腦中Tau蛋白成像，能夠很好的區分健康人和患者

　　也是出于這個(gè)原因。2014年，中國第三軍醫大學(xué)大坪醫院神經(jīng)內科主任王延江教授受到NatureReviewsNeurology雜志邀請(10)，對Bapineuzumab和Solanezumab的失敗加以述評。王教授在文章中提到，我們應該明白，針對不同時(shí)期的阿爾茲海默癥，或許應該采用不同的靶點(diǎn)。

　　此時(shí)，β淀粉樣蛋白陣營(yíng)的藥企已經(jīng)嘗夠了失敗的滋味，然而由于這個(gè)領(lǐng)域存在巨大的誘惑，他們仍舊死死抓住β淀粉樣蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥協(xié)肯定是劃得來(lái)的，于是，從2012年起，可以看到一些制藥巨頭開(kāi)始高歌猛進(jìn)的與Tau陣營(yíng)的企業(yè)展開(kāi)合作。

　　從2012年開(kāi)始，各大藥企開(kāi)始進(jìn)軍針對Tau蛋白的藥物領(lǐng)域

　　2013年9月，在世界阿爾茨海默病日到來(lái)之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例輕度至中度阿爾茨海默病患者的全球性III期臨床研究取得了具有里程碑意義的積極結果。根據阿爾茨海默癥藥物臨床周期推算，今年下半年，TauRx的III期結果便會(huì )公之于眾。

　　今年6月的頭幾天，成立于2003年的ACImmune宣布要啟動(dòng)IPO計劃了。

　　壯志雄心

　　隨著(zhù)研究的逐漸深入，越來(lái)越多的人開(kāi)始接受，β淀粉樣蛋白是導致阿爾茲海默癥的「星星之火」，一旦形成一定的規模，繼發(fā)于β淀粉樣蛋白的一系列病理過(guò)程（如炎癥、Tau蛋白過(guò)度磷酸化等）便會(huì )出現，此時(shí)將形成自身惡性循環(huán)，再與開(kāi)始的「星星之火」沒(méi)有干系。

　　明了了這些之后，我們就會(huì )逐漸清晰阿爾茲海默癥的發(fā)病原因（盡管現在還不知道），逐漸知道啥時(shí)候該預防和用什么藥預防，啥時(shí)候該治療和用啥藥治療。

　　去年12月22日，美國國務(wù)卿希拉里·克林頓發(fā)布了一項關(guān)于阿爾茲海默癥的研究計劃，在接下來(lái)的十年里，每年資助20億美元的研究經(jīng)費，確保在2026年之前研發(fā)出阿爾茲海默癥的治療甚至是治愈方法。

　　盡管有不少人認為希拉里此舉太激進(jìn)，但是我們不得不承認，由于制藥巨頭不惜一切代價(jià)的巨額投入，我們在最近15年發(fā)現了關(guān)于阿爾茲海默癥95%的知識。這至少從一個(gè)角度說(shuō)明，阿爾茲海默癥的治療是預算的問(wèn)題，不是知識的問(wèn)題。

　　更何況，現在我們已經(jīng)有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美國政府的200億美元和10年時(shí)間，應該沒(méi)有干不成的事。