許多處于晚期臨床試驗的候選藥物未能滿(mǎn)足主要終點(diǎn)；目前研究重心正從輕度到中度AD，轉向前驅或輕度AD。

　　阿爾茨海默病(AD)是一種潛伏、漸進(jìn)性和不可逆的腦部疾病，以65歲以上人群高發(fā)。目前AD的治療目標是，在減緩或延遲癥狀的同時(shí)維持身體功能和能力。輕度至中度AD治療藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。多奈哌齊也用于治療中度至重度AD，單獨或與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛組合使用。這些神經(jīng)遞質(zhì)調節藥物可暫時(shí)改善癥狀，但患者仍會(huì )遭遇認知能力逐漸惡化，以及精神疾病、躁動(dòng)、抑郁和睡眠障礙。

　　目前AD治療新藥開(kāi)發(fā)的主要熱點(diǎn)是Aβ聚集抑制和Aβ清除。一些Aβ或tau蛋白的靶點(diǎn)免疫治療新藥正在進(jìn)行深入的Ⅲ期臨床試驗，小分子BACE1抑制劑也開(kāi)始大規模進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

　　AD治療藥物的療效驗證是非常困難的，許多處于晚期臨床試驗的候選藥物都未能滿(mǎn)足主要終點(diǎn)，例如AN1792(楊森/輝瑞)和bapineuzumab(輝瑞)。研究人員正把他們的重點(diǎn)從輕度到中度AD，轉向前驅或輕度AD，希望發(fā)現減緩病情進(jìn)展的潛在候選藥物。

　　Aβ特異性單抗

　　目前有7個(gè)在研新藥，其中有3個(gè)已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段

　　AD的被動(dòng)免疫治療是靶向于特定表位或Aβ致病性構象的單克隆抗體(mAb)。在2012年宣布的Ⅲ期臨床試驗結果中，Solanezumab(禮來(lái))與單體Aβ結合并防止其聚集，但未能改善輕度至中度AD患者的認知功能。目前該藥正在對輕度AD患者進(jìn)行大型Ⅲ期研究(EXPEDITION3)，預計2016年10月完成。

　　Gantenerumab(羅氏/基因泰克)是一種結合在A(yíng)β的N-末端表位的單克隆抗體。Gantenerumab可結合低聚和纖維狀Aβ，從而導致小膠質(zhì)細胞介導的吞噬細胞清除斑塊。此前一項治療輕度至中度AD患者的Ⅲ期臨床試驗遭遇失敗，目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗針對早期階段AD患者。最新結果表明，Gantenerumab顯著(zhù)降低腦脊液(CSF)中tau蛋白的水平，但沒(méi)有顯著(zhù)減少腦脊液Aβ水平。研究人員認為，需要更高劑量的Gantenerumab才能達到有臨床意義。

　　Crenezumab(羅氏/基因泰克/ACImmune)是結合到不同形式Aβ(單體，低聚物和原纖維)的單克隆抗體。在2014年宣布的Ⅱ期臨床試驗研究結果中，發(fā)現Crenezumab沒(méi)能減緩輕度至中度AD患者的認知能力下降。然而結果表明，高劑量Crenezumab對輕度AD有效，并于2015年初宣布進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

　　Aducanumab(BiogenIdec公司)是一種僅靶向于聚集Aβ形式的單克隆抗體。盡管該抗體穿過(guò)血腦屏障的能力差，但由于其在血漿中的半衰期顯著(zhù)延長(cháng)，Aducanumab可以在腦中累積。Ⅰb期試驗(PRIME)早期數據顯示，Aducanumab可以顯著(zhù)減少Aβ沉積。在2015年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議公布的最新PRIME數據顯示，Aducanumab中間劑量治療一年后并沒(méi)有顯著(zhù)減少認知功能減退，而副作用率相對較高。Aducanumab已進(jìn)行另外兩項Ⅲ期臨床試驗(EMERGE，ENGAGE)，以進(jìn)一步探討其對前驅或輕度AD的療效和安全性。其他處于早期臨床開(kāi)發(fā)靶向Aβ單克隆抗體包括AAB-003(楊森/輝瑞)、N3pG-Aβ(禮來(lái))和MEDI1814(阿斯利康)。

　　在研疫苗

　　2個(gè)Aβ疫苗和1個(gè)抗tau疫苗，都處于Ⅰ期或Ⅱ期階段

　　AD的另一種免疫治療方法是主動(dòng)接種疫苗。CAD106(諾華/Cytos)含有QB-病毒樣顆粒Aβ肽的氨基酸1-6的多個(gè)拷貝。Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)表明，CAD106誘導的免疫應答可能治療輕度AD。ACI-24(ACImmune)是含Aβ氨基酸1-15的脂質(zhì)體疫苗，臨床前研究顯示可減少斑塊和恢復記憶功能。ACI-24一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗于2009年開(kāi)始執行，但臨床數據尚未公布。

　　ACI-35(ACImmune/楊森)是一種磷酸化tau蛋白特異性疫苗，目前處于Ⅰb期臨床試驗中。

　　BACE1抑制劑

　　4個(gè)在研新藥，進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床階段

　　作為減少有害Aβ重要的化合物，BACE1抑制劑研究已進(jìn)行了多年。然而到目前為止，沒(méi)有一個(gè)能通過(guò)安全性和有效性研究。

　　研究最為深入的是MK-8931(默沙東)，Ⅰ期臨床試驗顯示，MK-8931可使腦脊液中Aβ的水平減少達90%，并清除Ⅱ/Ⅲ期治療輕度至中度AD研究的安全障礙。作為MK-8931針對所有AD階段研究戰略計劃測試的一部分，其中一項涉及1500例患有前驅AD患者的Ⅲ期試驗(APECS)于2013年11月開(kāi)始。

　　另一個(gè)有希望的BACE1抑制劑是AZD3293(阿斯利康/禮來(lái))。在Ⅰ期研究中，AZD3293下調腦脊液中Aβ水平達75%。2014年9月，AZD3293被推進(jìn)到治療輕度AD的Ⅱ/Ⅲ期試驗(AMARANTH)。

　　此外，BACE1抑制劑JNJ-54861911(楊森)Ⅰ期研究結果證明其可持續減少腦脊液中Aβ水平(高達95%)。JNJ-54861911針對患者前驅AD的Ⅱ期試驗已經(jīng)完成，對輕度AD患者的Ⅱ期臨床試驗目前正在進(jìn)行。

　　另一只BACE1抑制劑為E2609(衛材)，已完成8項Ⅰ期研究，其中降低腦脊液中Aβ可達80%，治療前驅或輕度至中度AD患者的Ⅱ期研究于2014年11月開(kāi)始。

　　其他在研藥

　　Tau聚集抑制劑、RAGE抑制劑等

　　許多tau蛋白聚集抑制劑也正在開(kāi)發(fā)中，TRx0237(TauRx治療)的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成患者招募。TRx0237是第二代tau聚集抑制劑，其活性部分可防止tau蛋白的錯誤折疊。

　　晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)被認為是通過(guò)其在海馬和內嗅皮質(zhì)的作用進(jìn)行介導Aβ相關(guān)的功能障礙。臨床前證據表明，抑制RAGE介導的轉導對改善認知有效。RAGE抑制劑azeliragon(vTv治療)獲得FDA快速審評指定，并已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。