概述

　　卒中指由于血栓、栓塞或出血事件造成腦血流供應的突然中斷，進(jìn)而導致腦組織的持久性損害。約85%的卒中為缺血性，12%為出血性。其發(fā)生率在不同年齡段的個(gè)體中差異很大：55-64歲個(gè)體的發(fā)病率為10-20/10,000人，而85歲以上者則高達200/10,000人。

　　與腦血管疾病相關(guān)的神經(jīng)精神障礙臨床表現復雜，包括抑郁、焦慮障礙、淡漠、認知障礙、躁狂、精神病、病理性情感表達、災難反應、疲勞及病感失認（anosognosia）。其中，首項針對PSD的系統縱向研究顯示，PSD與卒中患者日?；顒?dòng)功能、社會(huì )功能及認知功能的受損嚴重度均相關(guān)。

　　1984年發(fā)表于《腦》的研究首次發(fā)現，相比于其他部位卒中者，左前半球卒中者發(fā)生重型及輕型抑郁的風(fēng)險升高。同年，首項針對PSD治療的隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，去甲替林可有效治療PSD。

　　診斷

　　DSM-5中，卒中后心境障礙的定義為：卒中所造成的、帶有抑郁特質(zhì)、重型抑郁樣發(fā)作或混合心境特質(zhì)的心境障礙。事實(shí)上，DSM-5中唯一一個(gè)腦血管疾病特異性診斷條目為重度或輕度血管性神經(jīng)認知障礙。

　　對于卒中相關(guān)心境障礙患者而言，診斷標準如下：

　　▲“重型抑郁發(fā)作”：存在抑郁心境或興趣/快感缺失，且伴有其他至少4種抑郁癥狀，持續至少2周；

　　▲“具有抑郁特質(zhì)”：存在抑郁心境或興趣/快感缺失，且伴有其他至少2種但少于5種抑郁癥狀，持續至少2周。

　　血管性抑郁的臨床定義于1997年提出，1998年經(jīng)由MRI掃描下的皮質(zhì)下病變及白質(zhì)高信號得以確認。血管性抑郁患者起病往往較晚，認知損害嚴重，家庭及個(gè)人抑郁史比例低；相比于非血管性抑郁老年患者，軀體功能損害較重。另外，執行功能受損和/或存在腦白質(zhì)高信號進(jìn)行性加重的血管性抑郁患者對抗抑郁藥治療應答較差，且病程更易遷延為慢性及復發(fā)。

　　盡管血管性抑郁與小血管缺血相關(guān)，而PSD與大血管梗死相關(guān)（腔隙性腦梗死屬例外），大部分研究提示，兩種臨床狀況具有很多相似之處，如相比于非血管性抑郁老年患者較低的家庭及個(gè)人抑郁史，更為顯著(zhù)的執行功能受損，以及更高的殘疾程度?，F有證據提示，PSD為血管性抑郁的一種形式。

　　發(fā)病率及患病率

　　相關(guān)研究遍布全球各地，引用最多的證據來(lái)自大數據庫的meta分析研究。最近的一項meta分析研究共納入了來(lái)自61個(gè)隊列的25,488名受試者。結果顯示，31%的患者在卒中后5年內的任一時(shí)點(diǎn)罹患抑郁。更早的一項研究中，這一數字為29%。另外，卒中后5年內患者出現一次或多次抑郁發(fā)作的累積比例為39-52%。

　　這些meta分析的貢獻在于證明，PSD的確是卒中常見(jiàn)且重要的并發(fā)癥之一，并反駁了先前“PSD相關(guān)數據被夸大”的觀(guān)點(diǎn)。然而，這些研究也納入了很多以量表主觀(guān)臨界值作為診斷標準的研究，同時(shí)也未能有效區分重型抑郁及其他形式的抑郁，有的研究還忽略了卒中后時(shí)間、臨床設置及卒中嚴重度等因素對抑郁患病率的影響。

　　危險因素

　　先前探討PSD發(fā)病危險因素的前瞻性研究很少，提出具體預測模型者更少，且無(wú)一在獨立卒中患者群體中得到復制。先前所人們所探討的PSD危險因素包括遺傳因素、年齡、性別、軀體及精神疾病史、卒中類(lèi)型及嚴重度、病變位置、殘疾程度及社會(huì )支持。

　　遺傳因素

　　5-HTTLPR及STin2VNTR基因多態(tài)性與卒中幸存者罹患抑郁相關(guān)。5-HTTLPR基因的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾同樣與PSD的發(fā)病及嚴重度相關(guān)，如甲基化程度升高與卒中2周及1年后的PSD獨立相關(guān)，但這一結果僅適用于5-HTTLPRs/s基因型的個(gè)體；對于同一組受試者而言，較高的腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）基因甲基化狀態(tài)則與隨訪(fǎng)12個(gè)月內PSD的發(fā)生及更為嚴重的癥狀相關(guān)。

　　人口學(xué)因素

　　一項系統綜述顯示，性別與年齡均與PSD發(fā)病無(wú)關(guān)；上述結果在一項納入23項研究、18,374名卒中患者的研究中得到了復制。

　　軀體及精神疾病史

　　包括高血壓及高膽固醇血癥在內的主要心血管風(fēng)險因素似乎與PSD無(wú)關(guān)，但PSD患者存在糖尿病史的比例可能更高。個(gè)人抑郁和/或焦慮史被一致認定為PSD的危險因素，而在為數不多的相關(guān)研究中，家族抑郁史也與PSD相關(guān)。

　　卒中特征及病變位置

　　現有證據強烈提示，卒中嚴重度與PSD顯著(zhù)相關(guān)；另一方面，近期的系統綜述則不支持卒中類(lèi)型（如缺血、出血）或機制（如血栓、栓塞）與PSD的相關(guān)性。

　　病變位置被廣泛視為PSD危險因素，但證據并不一致。如最近一項納入了43項研究、5,507名卒中患者的meta分析顯示，卒中位置與抑郁風(fēng)險相關(guān)性的比值比為0.99（95%CI=0.88–1.11）?？紤]到研究高度的異質(zhì)性，上述結果并不奇怪。然而，連續有研究顯示，左側額葉皮質(zhì)病變及接近額極的病變與PSD相關(guān)。

　　本文作者相信，初次臨床卒中后2個(gè)月內的PSD與左額葉及左基底節病變相關(guān)；事實(shí)上，大腦情感存在偏側化現象，而在治療血管性抑郁患者時(shí)，重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）只有在作用于左側背外側前額葉皮質(zhì)時(shí)方可發(fā)揮抗抑郁效應；上述事實(shí)均可支持這一觀(guān)點(diǎn)。

　　功能及認知損害

　　日常起居活動(dòng)功能受損的嚴重程度為PSD最為一致的危險因素；然而，其關(guān)聯(lián)強度相對較弱，僅能解釋PSD嚴重度10%的方差。認知損害與PSD的相關(guān)性已較為明確，相關(guān)結果已得到了復制。然而，重性抑郁與認知損害之間的強相關(guān)性應加以注意，而近年來(lái)的meta分析并沒(méi)有區分重型抑郁、輕型抑郁或存在抑郁癥狀。

　　社會(huì )支持

　　針對PSD與社會(huì )支持相關(guān)性的研究結論并不一致，原因很可能在于社會(huì )支持定義及評估的異質(zhì)性。例如，盡管社會(huì )紐帶的數量與PSD嚴重度似乎呈負相關(guān)，但居住狀況及婚姻狀態(tài)與PSD的相關(guān)性并不一致。

　　對卒中康復及死亡的影響

　　很多研究探討了基線(xiàn)時(shí)的抑郁情況與6個(gè)月及更長(cháng)時(shí)間后的功能及運動(dòng)狀況的相關(guān)性。相比于無(wú)應答患者，對去甲替林或氟西汀治療產(chǎn)生應答的PSD患者日常起居功能的改善更為顯著(zhù)。與之類(lèi)似，一項縱向研究顯示，對于在12周的治療內對去甲替林或氟西汀產(chǎn)生應答的PSD患者而言，其認知功能可改善至卒中非抑郁患者的水平，且持續2年以上。

　　PSD相關(guān)的死亡率升高可能是PSD后最引人注目的臨床現象。此領(lǐng)域最早的一項研究顯示，為期10年的隨訪(fǎng)期內，卒中急性期罹患抑郁者的死亡風(fēng)險較無(wú)院內抑郁者高2倍以上（OR=3.4,95%CI=1.4–8.4,p=0.007）；一項類(lèi)似研究顯示，即便是輕度的PSD也與卒中后1年死亡率的升高相關(guān)。另一項納入了51,119名退伍軍人的研究顯示，PSD患者的3年期死亡率顯著(zhù)高于無(wú)精神障礙診斷者。

　　PSD與死亡率的相關(guān)性可能是心血管死亡率升高的結果。心率變異性降低在抑郁與心肌梗死的相關(guān)性中扮演著(zhù)病因學(xué)角色，這一因素同樣與PSD相關(guān)。因此，PSD患者的自主神經(jīng)功能紊亂可能與心血管死亡相關(guān)。

　　另外，抗抑郁藥治療與PSD死亡的相關(guān)性可能是此領(lǐng)域最富有啟發(fā)性的發(fā)現（如圖2）。一項為期9年的隨訪(fǎng)研究中，研究者針對PSD及非PSD患者使用去甲替林100mg/d或氟西汀40mg/d，為期12周。相比于使用安慰劑的受試者，接受活性治療者的生存比例更高（59.2%vs.34.6%，aOR=3.7,95%CI=1.1–12.2,p=0.03）；單獨分析兩種藥物時(shí)，上述效應仍存在，且與患者對治療是否應答甚至患者是否抑郁無(wú)關(guān)。另一項為期7年的隨訪(fǎng)研究中，抗抑郁藥的獲益同樣得到了體現。

　　具體到運動(dòng)、認知及殘疾轉歸方面，3項為期12個(gè)月的隨訪(fǎng)研究分別顯示：為期12周的氟西汀治療（20mg/d）在改善患者運動(dòng)康復方面優(yōu)于安慰劑；針對非抑郁卒中患者，12個(gè)月的艾司西酞普蘭治療（5-10mg/d）可增強受試者的認知功能；同樣是針對非抑郁卒中患者，氟西汀和去甲替林可降低患者的殘疾程度。

　　總而言之，與PSD相關(guān)性最為一致的兩個(gè)因素為功能殘疾和認知損害，而抑郁與功能損害之間存在雙向聯(lián)系。另外，越來(lái)越多的研究顯示，卒中后使用SSRIs或有助于促進(jìn)康復；這一效應獨立于PSD的存在及藥物對心境的影響。一項探討西酞普蘭降低卒中后殘疾程度及心血管死亡的多中心隨機對照研究（TALOS）正在進(jìn)行中。

　　病因機制

　　與很多其他的精神障礙一樣，證據顯示心理、社會(huì )及生物學(xué)因素在PSD的發(fā)病機制中扮演著(zhù)角色。最為一致的發(fā)現是，PSD與卒中嚴重度及軀體及認知功能損害程度相關(guān)。然而從病因學(xué)上講，PSD究竟是通過(guò)一種心理“反應”機制而發(fā)病，抑或有腦損傷相關(guān)的生物學(xué)因素參與了抑郁與殘疾之間的雙向聯(lián)系，目前尚不清楚。

　　PSD與生物學(xué)因素的相關(guān)性包括上行單胺系統改變、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常、前額葉-皮質(zhì)下回路紊亂、神經(jīng)可塑性及谷氨酸能神經(jīng)傳遞改變、促炎性因子過(guò)多相關(guān)。然而，目前尚無(wú)一種條理清晰的解釋性模型可將上述病理生理學(xué)改變加以整合。

　　通過(guò)使用轉化研究方法，研究者針對嚙齒類(lèi)動(dòng)物開(kāi)展了若干項研究，試圖制作PSD模型。如本文作者最早開(kāi)展了相關(guān)研究，所使用的是結扎大腦中動(dòng)脈的大鼠模型。結果顯示，右半球大腦中動(dòng)脈結扎可導致雙側半球皮質(zhì)及腦干NE和DA的顯著(zhù)減少，大鼠出現了活動(dòng)過(guò)多及其他行為改變，這些變化未見(jiàn)于給予偽結扎的大鼠對照。使用上述動(dòng)物模型所開(kāi)展的研究進(jìn)一步顯示，生物源性單胺及行為效應存在偏側化現象，結扎左側大腦中動(dòng)脈時(shí)并未出現，并可持續4周。

　　近些年來(lái)，研究者重燃了針對卒中神經(jīng)精神后果模型的興趣；然而，針對臨床群體探討PSD機制的研究仍較少。有研究顯示，5-HT及NE代謝物在腦脊液中的水平與PSD嚴重度相關(guān)。還有假說(shuō)認為，上行單胺通路紊亂可通過(guò)前額葉和扣帶區的調節異常導致抑郁障礙。

　　研究者逐漸形成共識：連結前額葉皮質(zhì)、基底節、丘腦及杏仁核（無(wú)論位于哪個(gè)半球）的回路的缺血性病變可擾亂心境調節及執行功能；另外，上述損害似乎存在一個(gè)閾值，達到這一閾值即可能啟動(dòng)臨床抑郁的發(fā)作。從腦網(wǎng)絡(luò )角度出發(fā)，血管性抑郁及PSD靜息功能連結模式似乎較為相似。

　　早期有研究探討了PSD患者的HPA軸紊亂，尤其是PSD與皮質(zhì)醇水平升高及皮質(zhì)醇分泌負反饋調節異常的相關(guān)性。另外，很多研究開(kāi)始關(guān)注促炎性因子在PSD發(fā)病中的角色，而PSD患者軀體癥狀嚴重程度的增加也與血清中IL-6水平的升高相關(guān)。事實(shí)上，HPA軸功能失調與炎性因子本身即存在雙向關(guān)系。近年來(lái)，神經(jīng)可塑性也成為研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究提示，前額葉及海馬的突觸改變可能參與了PSD的病因，PSD患者BDNF水平的下降也從側面印證了這一觀(guān)點(diǎn)。最后，一項磁共振波譜學(xué)研究發(fā)現，抑郁卒中患者的前扣帶回谷氨酸鹽水平存在異常。

　　綜上，盡管與PSD相關(guān)的潛在生理學(xué)因素有很多，很多研究者認為，和其他與卒中無(wú)關(guān)的主要精神障礙類(lèi)似，PSD可能最適合采用生物-心理-社會(huì )模式加以描述。然而，這一籠統的理論模型對我們闡述PSD具體癥狀的病理生理學(xué)機制幫助不大。以上討論的病因學(xué)因素可能分別在不同形式的PSD及PSD的不同癥狀中扮演著(zhù)更為凸顯的作用，這些因素在卒中后不同時(shí)間的效應同樣可能有所不同。

　　PSD的治療

　　第一項針對PSD治療的隨機對照研究于1984年開(kāi)展：相比于安慰劑組，為期6周的去甲替林（50-100mg/d）在改善HAM-D得分方面更為有效。第一項探討SSRIs治療PSD的研究于1994年開(kāi)展，共納入了66名患者。相比于安慰劑，西酞普蘭10-20mg/d可顯著(zhù)改善患者的PSD癥狀。

　　一項meta分析納入了16項隨機對照研究，其中12項使用抗抑郁藥，另外4項使用的是心理治療，共涉及1,655名受試者。其中所使用的抗抑郁藥干預方案包括：去甲替林（100mg/d，6周）、曲唑酮（200mg/d，平均32天）、西酞普蘭（10或20mg/d，6周）、哌甲酯（30mg/d，3周）、氟西?。?0mg/d，12周）、氟西?。?0mg/d，6周）、瑞波西?。?mg/d，16周）等結果顯示，抗抑郁藥可帶來(lái)顯著(zhù)獲益，但心理治療卻并不優(yōu)于對照干預。然而，與抗抑郁藥聯(lián)用時(shí)，強調治療管理、心理教育及家庭支持的簡(jiǎn)短心理社會(huì )療法可為防治PSD帶來(lái)獲益。

　　需要承認的是，抗抑郁藥治療PSD并非沒(méi)有風(fēng)險。例如，SSRIs與出血并發(fā)癥風(fēng)險的升高相關(guān)，并升高老年人的跌倒風(fēng)險。另有流行病學(xué)研究報告稱(chēng)，SSRIs與卒中、心肌梗死及全因死亡風(fēng)險的升高相關(guān)。上述效應可能源自抗抑郁藥與其他因素的相互作用，包括抑郁、殘疾及共病軀體疾病等。

　　美國心臟學(xué)會(huì )推薦使用抗抑郁藥治療PSD，且在康復后應繼續使用至少6個(gè)月。

　　PSD的預防

　　藍色：艾司西酞普蘭（65歲以下10mg，65歲以上5mg）；橙色：?jiǎn)?wèn)題解決療法；

　　紫色：舍曲林（63mg，50mg）；紅色：氟西?。?0mg）；天藍色：米那普侖；綠色：安慰劑

　　PSD治療領(lǐng)域最主要的進(jìn)展可能在于預防性治療。首項得到陽(yáng)性結果的PSD預防性治療隨機對照研究于2008年發(fā)表。該研究顯示，經(jīng)過(guò)為期1年的艾司西酞普蘭（65歲以上5mg/d，65歲以下10mg/d）治療，58名非抑郁卒中患者在1年內罹患PSD的比例為8.5%，而問(wèn)題解決療法組（n=59）及安慰劑組（n=59）的這一比例分別為11.9%和22.4%。在調整年齡、性別、卒中嚴重度及功能損害因素后，安慰劑組受試者發(fā)生PSD的風(fēng)險為艾司西酞普蘭組的4倍以上（aHR=4.5;95%CI=2.4–8.2,p＜0.001）。

　　最近的一項meta分析顯示，接受活性藥物治療后，患者罹患PSD的風(fēng)險顯著(zhù)降低，尤其是治療1年，以及使用SSRI。在惡心、腹瀉、疲勞及頭暈等副作用的發(fā)生頻率方面，SSRI與安慰劑無(wú)顯著(zhù)差異。

　　未來(lái)的方向

　　早在上世紀70年代，PSD被視為一種心理問(wèn)題，且可能是針對卒中相關(guān)殘疾的不可避免的反應。從那時(shí)起，人們在PSD的診斷、患病率、危險因素、對軀體/認知/死亡率的影響及其防治方面逐漸取得了顯著(zhù)的進(jìn)展。對于未來(lái)研究而言，PSD的機制仍是最為急迫的需求。

　　例如，人們已經(jīng)發(fā)現，IL-6與抑郁軀體癥狀相關(guān)，而卒中后數小時(shí)內血BDNF水平的下降也與卒中后3個(gè)月的抑郁發(fā)病相關(guān)，上述發(fā)現均可能有助于我們確定PSD具體癥狀的介導因素，并告訴我們，神經(jīng)營(yíng)養治療及抗炎治療可能不僅對防治PSD具有效果，對于其他卒中相關(guān)神經(jīng)精神障礙可能同樣如此。

　　未來(lái)研究的另一個(gè)緊迫的領(lǐng)域包括PSD隨訪(fǎng)至少7年后死亡率升高的機制，并闡明何種抗抑郁藥可促進(jìn)卒中的軀體及認知康復，甚至是在未罹患PSD的情況下。SSRIs所誘導的神經(jīng)發(fā)生是一種可能的機制。