抑郁癥是一種患病率高、疾病負擔重的精神障礙，但目前科學(xué)界對其發(fā)病機制、客觀(guān)診斷標記和高效治療這三個(gè)重要的臨床科學(xué)問(wèn)題仍知之甚少，原因之一是至今為止還沒(méi)有公認的生物學(xué)標記物可以作為臨床研究的金標準。例如，抑郁癥的診斷異質(zhì)性非常大，Meta分析顯示抑郁癥診斷正確率僅47%，而DSM-5現場(chǎng)測試發(fā)現抑郁癥診斷一致性?xún)H28%，說(shuō)明目前以臨床癥狀評估為診斷的關(guān)鍵指標不穩定。因此，美國國立精神衛生研究所倡導建立精神障礙的"研究領(lǐng)域標準(researchdomaincriteria)"，試圖"通過(guò)遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、行為科學(xué)等學(xué)科的先進(jìn)技術(shù)建立一套新的精神障礙分類(lèi)系統"，而確定精神障礙的"生物學(xué)標記物"即為這一舉措的核心內容。

　　生物學(xué)標記，是指可被客觀(guān)測量的、可以代表正常和特定病理狀態(tài)動(dòng)態(tài)變化的、能反映特定干預措施對結局產(chǎn)生影響的一種指標。它應具有足夠的敏感度，能盡可能地識別出所有真正的患者；同時(shí)具有足夠的特異度，以有效區分該病與其他疾病。當然，從臨床實(shí)踐考慮，理想的生物學(xué)標記物還需滿(mǎn)足安全無(wú)創(chuàng )或微創(chuàng )、簡(jiǎn)便易得、價(jià)格低廉等要求。

　　抑郁癥的生物學(xué)標記物研究大致可分為2個(gè)階段。較早的研究多根據抑郁癥經(jīng)典病因與病理機制假說(shuō)(單胺類(lèi)假說(shuō)、炎性／免疫假說(shuō)、應激假說(shuō)、神經(jīng)生長(cháng)假說(shuō)等)而探求目標物質(zhì)(單胺類(lèi)遞質(zhì)及相關(guān)前體、酶和代謝物，炎性標記物，皮質(zhì)醇，神經(jīng)生長(cháng)因子等)的濃度、節律(如皮質(zhì)醇節律)、基因變異及對外在刺激的反應(地塞米松抑制試驗、脂多糖刺激后炎性標記物的變化)等，試圖在假說(shuō)的基礎上尋找客觀(guān)的診斷或療效預測／評估標記。新近的研究則依托先進(jìn)的"組學(xué)"(基因組學(xué)、RNA組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué))技術(shù)，探究所有潛在的相關(guān)基因、mRNA及蛋白質(zhì)，這一方法希望可以擺脫經(jīng)典假說(shuō)的局限性，拓寬研究領(lǐng)域的范圍，為目前該研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

　　根據抑郁癥生物學(xué)標記物研究所使用的具體方法和技術(shù)，我們可大致將其分為遺傳學(xué)方法、影像學(xué)和神經(jīng)電生理方法、生物化學(xué)及分子生物學(xué)(蛋白質(zhì)組學(xué))方法。

　　一、遺傳學(xué)標記物研究

　　1．基因多態(tài)性標記物：

　　抑郁癥的遺傳度為31%~42%，與2型糖尿病相近。早期的基因多態(tài)性研究主要探究經(jīng)典假說(shuō)相關(guān)的基因位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性，如5-HT轉運體基因連鎖多態(tài)性區域(serotonin-transporter-linkedpolymorphicregion，5-HTTLPR)基因、單胺氧化酶-A(monoamineoxidase-A,MAO-A)相關(guān)基因、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)基因等與抑郁癥的相關(guān)關(guān)系；新近研究則多依托全基因組測序(genome-wideassociationstudy,GWAS)和下一代測序(nextgenerationsequencing,NGS)，試圖發(fā)現所有可能與抑郁癥存在相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)。但目前抑郁癥GWAS和NGS研究所發(fā)現的可重復性較高的抑郁癥相關(guān)基因多態(tài)性仍多與其經(jīng)典假說(shuō)相關(guān)，這從側面支持了上述假說(shuō)的合理性。由于抑郁癥可能涉及多個(gè)基因變異，且不同基因間常存在相互作用，同時(shí)基因表達還受到異位顯性和表觀(guān)遺傳機制的影響，因此基因多態(tài)性標記物敏感性較低。加之抑郁癥缺少高信度的診斷指標，診斷異質(zhì)性比較大，因此研究所需要的樣本量非常大。此外，某些基因變異普遍存在于不同的精神障礙中，特異性不強，提示不同精神障礙間可能共享某些遺傳特質(zhì)，這都使得基因多態(tài)性特征還無(wú)法作為鑒別抑郁癥與其他精神障礙的依據，降低了基因多態(tài)性作為標記物的特異性。

　　2．基因表達標記物(mRNA)：

　　抑郁癥的基因表達研究標本多取自外周血白細胞或尸檢大腦標本。理論上，mRNA較基因多態(tài)性更接近臨床表型，但也更容易受標本組織、外界環(huán)境、表觀(guān)遺傳、病程病期和藥物治療等因素的影響，因此mRNA標記物多與疾病某個(gè)特定的狀態(tài)有關(guān)，而非疾病固定的特征性改變。目前mRNA研究所發(fā)現的潛在標記物亦多涉及經(jīng)典假說(shuō)相關(guān)靶點(diǎn)，如5-羥色胺轉運體(serotonintransporter,SERT)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)、神經(jīng)營(yíng)養因子-3、神經(jīng)炎性標記物等，但尚無(wú)某一個(gè)標記物具有足夠的診斷敏感性和特異性。有趣的是，有研究顯示脂多糖刺激后體外白細胞基因表達的改變可以有效鑒別抑郁癥患者和健康對照，提示特定刺激后的基因表達改變可能具有疾病特異性，但這一發(fā)現的可重復性尚待進(jìn)一步檢驗。

　　3．表觀(guān)遺傳學(xué)標記物：

　　表觀(guān)遺傳機制是指可能影響DNA表達的修飾，包括DNA甲基化和組蛋白乙?；?，一般認為這是介導基因和環(huán)境相互作用的最重要的機制。抑郁癥的表觀(guān)遺傳機制研究主要集中在5-HTTLPR、BDNF、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體基因(corticotropinreleasinghormonereceptor-1,CRHR1)等幾個(gè)基因上。研究顯示，5-HTTLPR"雙短"等位基因個(gè)體較"長(cháng)"等位基因攜帶者個(gè)體不易患抑郁癥，但"短"等位基因個(gè)體在經(jīng)歷童年創(chuàng )傷后其患抑郁癥的風(fēng)險較"長(cháng)"等位基因攜帶者個(gè)體明顯更高，且"短"等位基因個(gè)體更易從社會(huì )支持中獲益，說(shuō)明"短"等位基因的表達更易受環(huán)境因素的影響，而這種影響的主要機制便是DNA甲基化。環(huán)境亦可通過(guò)DNA甲基化和組蛋白乙?；绊態(tài)DNF、CRHR1基因的表達，后者同樣與應激所致抑郁癥的機制密切相關(guān)。

　　值得注意的是，雖然"組學(xué)"技術(shù)得以讓我們探究全基因組范圍的基因變異、表達和表觀(guān)修飾，而且上述3種水平的遺傳學(xué)研究所發(fā)現的與抑郁癥相關(guān)的靶點(diǎn)大多與傳統假說(shuō)有關(guān)，表明了抑郁癥傳統假說(shuō)的合理性；但從目前臨床治療的角度來(lái)看，抑郁癥病因病理機制表現出的多面性與多重性，導致單個(gè)遺傳學(xué)標記物通常無(wú)法具有足夠的敏感性和特異性，因此這一領(lǐng)域的研究依然任重道遠。

　　二、影像學(xué)與電生理學(xué)標記物研究

　　1．磁共振成像：

　　磁共振成像作為可以直接探測大腦活動(dòng)的技術(shù)，價(jià)格適中，且已在多數醫院普及，因此作為抑郁癥生物學(xué)標記物非常有應用前景。目前關(guān)于抑郁癥結構和功能影像學(xué)研究報道非常多，但各研究間結果并不一致。相對較為一致的是2個(gè)相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的改變：一是以杏仁核和內側前額葉皮質(zhì)為中心的內隱情緒調節環(huán)路，包括海馬、腹內側前額葉皮質(zhì)、喙下前扣帶皮質(zhì)、喙前前扣帶皮質(zhì)、背側前額葉皮質(zhì)等，該環(huán)路主要受5-HT調節；二是以腹側紋狀體／伏隔核、內側前額葉皮質(zhì)為中心的獎賞神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路主要受DA調節。抑郁癥患者這2個(gè)環(huán)路都存在神經(jīng)遞質(zhì)濃度、對負性／正性刺激的反應、靜息功能連接、白質(zhì)神經(jīng)纖維、灰質(zhì)體積等多個(gè)水平的異常，且可能分別涉及抑郁癥患者不同的臨床癥狀：內隱情緒調節環(huán)路異常主要與情緒低落和焦慮癥狀有關(guān)，而獎賞神經(jīng)環(huán)路主要與快感缺失、精神運動(dòng)性遲滯有關(guān)。有研究顯示這2個(gè)系統的改變還可以預測臨床抗抑郁治療效果并很有可能成為療效評估指標。

　　2．正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissioncomputedtomography,PET)和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photonemissioncomputedtomography,SPECT)：

　　PET和SPECT均可定量測量大腦某個(gè)特定分子靶點(diǎn)(通常為神經(jīng)遞質(zhì)的受體、轉運體、酶、神經(jīng)細胞標記物等)的濃度，并可定量探究藥物的受體占有率，對于闡明抑郁癥患者腦的分子病理機制和藥物療效機制非常有價(jià)值。目前，抑郁癥PET、SPECT研究的主要發(fā)現有：全腦血流和腦代謝的普遍性下降；MAO-A功能增強和SERT、多巴胺轉運體功能亢進(jìn)；前額葉皮質(zhì)、前扣帶回、海馬等腦區代謝型谷氨酸受體-5(metabotropicglutamatereceptor-5,mGluR5)濃度降低且海馬mGluR5濃度降低程度與抑郁嚴重程度相關(guān)。

　　由于PET、SPECT價(jià)格昂貴，且目前可用的示蹤劑尚未齊備(如NMDA受體示蹤劑尚未開(kāi)發(fā))，同時(shí)其數據分析方法非常復雜，這些因素均限制了其大范圍的臨床應用，使其目前作為臨床診斷和預后標記物的臨床應用前景受限，但在科學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域仍非常有價(jià)值。

　　3．腦電生理技術(shù)：

　　腦電圖憑借無(wú)創(chuàng )、價(jià)廉、簡(jiǎn)便等優(yōu)勢，同體液學(xué)指標一樣為很有希望普及的生物學(xué)標記物之一。目前研究顯示抑郁癥相關(guān)的腦電圖改變有：α波減少，快動(dòng)眼睡眠強度增加和δ睡眠波比值減小等。有意思的是，腦電圖α波減少還與BDNFval66met基因多態(tài)性有關(guān)，而后者與應激和抑郁癥風(fēng)險相關(guān)，提示腦電圖可能作為抑郁癥遺傳風(fēng)險的一個(gè)內表型。但腦電圖指標用于抑郁癥診斷或療效預測的敏感度和特異度尚有待提高。

　　三、生物化學(xué)和分子生物學(xué)(蛋白質(zhì)組學(xué))標記物

　　體液(血液、尿液、唾液、腦脊液)生化指標易于獲取，基本無(wú)創(chuàng )(除腦脊液外)，且價(jià)格便宜，易于自動(dòng)化檢測，因此臨床應用性好。抑郁癥的體液學(xué)標記物研究亦可大致分為較早基于經(jīng)典假說(shuō)的研究和新近的基于蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，后者雖然研究數量尚不多，但研究結果豐富了我們對抑郁癥的認識。

　　單胺類(lèi)代謝物的研究歷史悠久，數量眾多，但缺乏一致的發(fā)現。下丘腦-垂體-腎上腺軸(thehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)的改變則可能僅存在于某些亞型患者，如一項大型Meta分析總結近40年的研究結果顯示，僅憂(yōu)郁型抑郁和伴精神病性癥狀的抑郁患者才存在血液、尿液、唾液皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平改變和節律紊亂，且這種改變經(jīng)治療后有所恢復；同時(shí)，除抑郁癥外，精神分裂癥、雙相障礙、創(chuàng )傷后應激障礙等精神障礙也存在HPA軸的改變，且不同精神障礙間的HPA軸改變未發(fā)現明顯的疾病特異性。因此以HPA軸作為抑郁癥診斷標記物尚缺乏足夠的敏感度和特異度。

　　抑郁癥炎性假說(shuō)主要涉及外周血炎性細胞和促炎性因子增高，包括多種白細胞介素(白細胞介素1、2、6)、腫瘤壞死因子-γ、C-反應蛋白和小膠質(zhì)細胞等，抑炎性因子下降，這種改變以疾病發(fā)作期最為明顯；抗炎治療可能改善抑郁癥患者和動(dòng)物模型某些炎性指標，并增強抗抑郁藥的療效；但這種改變僅在小部分患者身上才出現，提示炎性改變亦可能僅為抑郁癥某些亞型的特征。神經(jīng)生長(cháng)／神經(jīng)可塑性假說(shuō)的研究主要結果有外周血和腦組織神經(jīng)營(yíng)養因子水平如BDNF、GDNF、血管內皮生長(cháng)因子的水平下降(腦組織的改變可能存在腦區特異性，如BDNF濃度在海馬下降，而在腹側被蓋區和伏隔核則升高)，導致神經(jīng)細胞減少、突觸減少，導致情緒加工和調節的異常而出現抑郁癥。由于神經(jīng)生長(cháng)／神經(jīng)可塑性還涉及精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)精神疾病，因此，基于該假說(shuō)的標記物尚缺乏診斷的特異性。

　　新近的蛋白質(zhì)組學(xué)依靠2D凝膠電泳、液相色譜、質(zhì)譜分析等技術(shù)優(yōu)勢，得以同時(shí)分析大量蛋白質(zhì)的相關(guān)性，以發(fā)現不在現有假說(shuō)范圍內的新靶點(diǎn)，這一優(yōu)勢使其成為目前抑郁癥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。新發(fā)現的靶點(diǎn)涉及能量、脂質(zhì)、谷胱甘肽、胰島素代謝；細胞骨架結構、細胞生長(cháng)分化和突觸可塑性等非常廣泛的功能。雖然目前抑郁癥蛋白質(zhì)組學(xué)研究數量仍較少，但其發(fā)現卻非常豐富。同時(shí)，由于蛋白質(zhì)較基因和mRNA更接近臨床表型，因此蛋白質(zhì)組學(xué)更易發(fā)現具有特異性的診斷和療效預測／評估標記物，有可能是一個(gè)很有希望的研究抑郁癥生物學(xué)標記物的技術(shù)。

　　四、前景與研究趨勢

　　雖然我們對于抑郁癥的病因和病理機制已經(jīng)提出了多個(gè)經(jīng)典假說(shuō)，并擁有多種研究技術(shù)，但現有研究尚未能發(fā)現某個(gè)確定具有足夠敏感性和特異度的標記物，這可能與抑郁癥臨床表現的異質(zhì)性、病因病理機制的多面性、研究樣本的代表性如不同的疾病期、治療情況以及多種精神障礙共享某些病理機制等因素有關(guān)。同時(shí)，也可能與抑郁癥的不同病理機制間的相互作用有關(guān)，如應激／高皮質(zhì)醇血癥可導致大腦神經(jīng)生長(cháng)因子的表達減少，抑制神經(jīng)生長(cháng)過(guò)程，導致海馬體積減小，并促進(jìn)促炎因子的表達，增加炎性細胞水平；促炎性細胞因子可導致HPA軸激活，損害神經(jīng)生長(cháng)過(guò)程并降低突觸間隙5-HT水平；炎癥和高皮質(zhì)醇水平均可激活單胺類(lèi)代謝相關(guān)酶類(lèi)，降低色氨酸和5-HT水平。這種病理機制的多面性和不同機制間的相互作用限制了單一標記物的敏感度和特異度，因此近年來(lái)抑郁癥生物學(xué)標記物研究的前沿趨勢是，科學(xué)家們開(kāi)始考慮整合多種理論假說(shuō)和技術(shù)以構建一個(gè)生物標記物集(biomarkerpanel)，從而提高診斷和療效預測／評估的敏感度和特異度。

　　抑郁癥多項生物標記物集的設想在最近的研究中獲得了較好的診斷／預測性能：如一項研究整合9項涉及不同假說(shuō)的血液學(xué)指標組成抑郁癥分(majordepressivedisorderscore)，獲得了較高的敏感度[96%(77%~98%)]和特異度[86%(66%~95%)]；另一項研究發(fā)現其整合34項炎癥和神經(jīng)內分泌指標所構建的生物標記物集也具有較好的診斷性能(0.69<受試者工作特征曲線(xiàn)下面積<0.86)，尤其在無(wú)慢性軀體疾病和未服藥的個(gè)體中效果更佳(0.76<受試者工作特征曲線(xiàn)下面積<0.92)。這些整合了不同假說(shuō)和技術(shù)手段的生物標記物集代表了抑郁癥生物學(xué)標記物研究的一個(gè)新趨勢，反映了我們對抑郁癥病因和病理機制復雜性認識的進(jìn)步，但這些研究的可重復性還有待其他研究進(jìn)一步驗證。

　　總之，抑郁癥的診斷和療效預測／評估標記物對于其臨床實(shí)踐具有至關(guān)重要的意義。隨著(zhù)新技術(shù)和新方法的引入，研究者已經(jīng)發(fā)現某些具有足夠診斷或預測／評估性能的標記物(集)，但其可重復性尚待進(jìn)一步驗證。從臨床實(shí)踐的角度考慮，上述技術(shù)中最有希望得到大范圍普及的是體液學(xué)指標、腦電圖和磁共振成像，而遺傳學(xué)技術(shù)以及PET和SPECT則尚需解決其價(jià)格和技術(shù)等問(wèn)題，但二者對于科學(xué)研究非常有價(jià)值，尤其是PET技術(shù)，在新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域意義重大。未來(lái)的研究者宜應用新技術(shù)進(jìn)一步檢驗抑郁癥相關(guān)的假說(shuō)；并應用"組學(xué)"技術(shù)探究新的潛在靶點(diǎn)；同時(shí)整合多種方法以構建具有更高診斷和預測／評估性能的"生物標記物集"。隨著(zhù)新技術(shù)和方法學(xué)的進(jìn)步，抑郁癥生物學(xué)標記物的發(fā)現與臨床應用前景令人期待。