根據WHO預測，到2030年抑郁癥在全球的總負擔將升至第一位。抑郁癥的病因和病理生理機制至今不明，遺傳、神經(jīng)生物和社會(huì )心理因素及其相互作用均有可能與抑郁癥發(fā)病相關(guān)。為克服復雜性疾病的遺傳學(xué)研究所面臨的問(wèn)題，研究者提出了精神疾病內表型的概念。根據Gottesman和Gould所述，內表型提供了一種識別"下行"的臨床表現以及"上行"基因作用結果的手段。在這一概念下，內表型被假定位于基因與疾病之間的因果鏈中，因此，內表型代表了生物和環(huán)境因素的影響，而不僅僅只是一個(gè)癥狀。近年來(lái)，快感缺失已經(jīng)成為抑郁癥最具研究前景的內表型之一。
一、快感缺失的定義及發(fā)展史
快感缺失是指體驗快樂(lè )能力的下降或對快樂(lè )刺激的反應缺失，是抑郁癥的核心臨床癥狀之一。法國心理學(xué)家Ribot在1896年引入快感缺失的概念，用以描述與痛感缺失極相似的癥狀，即無(wú)法找到任何快樂(lè )的理由。其后，1956年Rado提出新的觀(guān)點(diǎn)，認為快感缺失是快樂(lè )的體驗能力缺乏和追尋獎賞活動(dòng)動(dòng)機的缺失并在精神分裂癥患者中具有遺傳傾向。1962年，該觀(guān)點(diǎn)得到Meehl等的證實(shí)，并將快感缺失列為精神分裂癥的四大基本特征之一。在抑郁癥方面，1974年Klein認為，快感缺失可以預測內源性抑郁癥預后和療效的核心特征。1980年，快感缺失的概念被濃縮為日?；顒?dòng)中失去興趣和快樂(lè )，并在第3版精神疾病診斷與統計手冊(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,DSM-Ⅲ)中列為抑郁癥的2個(gè)必要特征之一。其后，在DSM-Ⅳ中快感缺失作為精神分裂癥的陰性癥狀被引入。盡管ICD-10中并沒(méi)有列出快感缺失的概念，但卻把興趣和愉悅感的缺失作為抑郁癥發(fā)作的非必要癥狀。
二、快感缺失與獎賞系統
在過(guò)去的幾十年里，快感缺失的臨床定義并未改變。近年來(lái)行為神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，促進(jìn)了人們對獎賞及其加工過(guò)程的認識。事實(shí)上，快感缺失的概念并不能充分反映神經(jīng)精神疾病中獎賞相關(guān)缺陷的復雜性和多面性。除了特定的快樂(lè )體驗能力缺失，其他任一獎賞相關(guān)加工處理環(huán)節損傷所導致的行為都可能被看作是興趣或愉悅感的缺失。如個(gè)體失去：(1)期待或預測獎賞的能力；(2)將相應的價(jià)值和成本與獎賞事件聯(lián)系起來(lái)的能力；(3)決定獲得獎賞所需努力的能力；(4)整合相關(guān)信息從而決定獲取獎賞是否值得的能力；(5)積極采取必要的行動(dòng)以獲取獎賞的能力。其中任意環(huán)節的損害都可能阻止個(gè)體參與獎賞的目標導向性行為中。因此，快感缺失的概念不僅反映了享樂(lè )能力的缺失，還與獎賞評估、期待、決策和動(dòng)機等獎賞加工處理過(guò)程密切相關(guān)。
最近的研究表明，期待和動(dòng)機的降低可能是快感缺失的核心特征，從這一角度可以將快感缺失分為2種類(lèi)型，即對獎賞失去愉悅體驗能力的消費性快感缺失(consummatoryanhedonia)和追求獎賞動(dòng)機減弱的期待性快感缺失(anticipatoryanhedonia)。前者是指對正在參與的愉快活動(dòng)中產(chǎn)生快樂(lè )的能力受到損害，主要與已經(jīng)實(shí)現的目標或者滿(mǎn)足感有關(guān)；后者是指對即將進(jìn)行的某種活動(dòng)的期待所產(chǎn)生快樂(lè )的能力受到損害，主要與動(dòng)機或者目標指向性行為有關(guān)，體現追求帶來(lái)的快樂(lè )。這一分類(lèi)有助于理解抑郁癥快感缺失的神經(jīng)發(fā)生機制。
通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)研究證實(shí)，抑郁癥患者在觀(guān)看正性情感圖片時(shí)存在持續的主觀(guān)性體驗降低；有研究顯示抑郁癥患者執行獎賞任務(wù)時(shí)獎賞學(xué)習及其信息反饋能力降低；有研究者通過(guò)一系列的神經(jīng)心理學(xué)試驗證實(shí)：抑郁癥患者存在期待型及消費性快感缺失、獎賞動(dòng)機缺失、維持獎賞能力受損。且恢復期抑郁癥患者亦存在社會(huì )獎賞維持能力受損。綜上，這些獎賞缺陷即被標示為快感缺失。Treadway和Zald等通過(guò)研究表明，抑郁癥患者快感缺失的發(fā)生機制與大腦獎賞系統多巴胺的功能密切相關(guān)。2013年Tye等和Chaudhury等利用慢性溫和應激(chronicmildstress)和反復社會(huì )競爭失敗應激(repeatedsocial-defeatstress)誘發(fā)抑郁模型小鼠結合光遺傳學(xué)技術(shù)直接證實(shí)以中腦腹側被蓋區(ventraltegmentalarea，VTA)和伏隔核(nucleusaccumbens)為代表的中腦邊緣多巴胺系統的多巴胺能神經(jīng)元直接參與調控伴快感缺失的抑郁行為的編碼和表達，提示多巴胺失調引起的獎賞系統調控障礙是影響快感缺失的核心機制。
三、快感缺失的神經(jīng)生物環(huán)路基礎
已有研究表明，快感缺失與獎賞系統神經(jīng)環(huán)路的結構和功能異常密切相關(guān)，是獎賞調控障礙的核心臨床特征。雖然快感缺失被認為是抑郁癥的核心癥狀而備受研究人員的重視，但對其神經(jīng)環(huán)路基礎仍未明確，神經(jīng)環(huán)路調控異常是人類(lèi)高級情感和認知功能損害的病理基礎之一。了解快感缺失和其他獎賞相關(guān)過(guò)程的神經(jīng)環(huán)路結構基礎，有助于獎賞缺陷為關(guān)鍵癥狀的疾病的診斷和治療。目前研究表明，這些獎賞相關(guān)加工處理過(guò)程的潛在神經(jīng)環(huán)路主要包括腹側紋狀體(ventralstriatum)、前額葉皮質(zhì)區域及其傳入傳出投射。如Harvey等通過(guò)結構影像學(xué)研究證實(shí)，抑郁癥患者快感缺失嚴重程度與尾狀核(caudate)前部體積負相關(guān)；研究者通過(guò)功能影像學(xué)研究證實(shí)，抑郁癥患者在加工正性情感任務(wù)信息時(shí)，快感缺失嚴重程度與腹內側前額葉皮質(zhì)(ventralmedialprefrontalcortex，vmPFC)激活程度正相關(guān)，與腹側紋狀體(主要包括伏隔核)的激活程度負相關(guān)；Robinson等[11]研究發(fā)現，完成獎賞強化任務(wù)時(shí)背側紋狀體(dorsalstriatum，包括尾狀核和殼核)和腹側紋狀體激活程度降低；另有研究顯示，完成獎賞強化延遲任務(wù)時(shí)在獎賞預期階段伏隔核未見(jiàn)激活，但持續獲得并不斷增強獎賞效應時(shí)伏隔核和前扣帶回(anteriorcingulatecortex)激活，而在完成獎賞翻轉學(xué)習(rewardreverselearning)任務(wù)時(shí)，伏隔核激活程度降低。利用腦功能影像學(xué)結合圖論分析進(jìn)一步研究證實(shí)，抑郁癥患者中存在默認網(wǎng)絡(luò )、情感網(wǎng)絡(luò )、認知網(wǎng)絡(luò )以及全腦網(wǎng)絡(luò )的損傷，特別是尾狀核、前額葉皮質(zhì)等與獎賞相關(guān)的腦區損害顯著(zhù)。這些研究提示獎賞神經(jīng)環(huán)路在抑郁癥的發(fā)病機制中可能有極為重要的作用，同時(shí)提示抑郁癥患者在執行獎賞任務(wù)時(shí)，獎賞系統神經(jīng)環(huán)路激活程度各異，提示獎賞相關(guān)神經(jīng)環(huán)路參與不同階段的獎賞任務(wù)加工處理。
已有研究表明，獎賞加工是一個(gè)復雜并涉及多個(gè)腦區的認知-情感信息整合的過(guò)程，其中包括獎賞評估、期望、動(dòng)機和決策等多個(gè)環(huán)節。目前的觀(guān)點(diǎn)認為，體驗和感受快樂(lè )的能力是獎賞加工的關(guān)鍵步驟，但是追求快樂(lè )體驗的動(dòng)機和依據之前經(jīng)驗做出的合適的決策在獎賞加工處理的過(guò)程中也至關(guān)重要。功能影像學(xué)研究證實(shí)，獎賞加工過(guò)程不同，其神經(jīng)環(huán)路的基礎也不完全一致。有Meta分析表明，抑郁癥患者前額葉的功能活性下降，皮質(zhì)下及邊緣系統功能活性增加，前額葉-紋狀體通路是抑郁癥患者獎賞神經(jīng)環(huán)路的基礎，并且抗抑郁治療能夠部分逆轉抑郁癥患者的前額葉-紋狀體通路損害。此外，小腦、舌回、海馬旁回、梭狀回偏向正性刺激，而腦島葉、楔葉以及楔前葉、前額葉、頂下小葉等腦區選擇性偏向貨幣獎賞加工，造成這種差異與樣本同質(zhì)性不高、試驗任務(wù)難易不同相關(guān)。這些研究充分提示獎賞相關(guān)處理過(guò)程的各個(gè)環(huán)節由不同的神經(jīng)環(huán)路調節。
1．愉悅體驗的神經(jīng)環(huán)路：
腹側紋狀體和眶額葉皮質(zhì)(orbitalfrontalcortex,OFC)參與了愉悅感的體驗。特別是伏隔核和腹側蒼白球中的μ-阿片樣受體和內源性大麻素樣受體，調節著(zhù)對獎賞的快樂(lè )感知，這些受體的激活強化了對高美味獎賞(highlypalatablerewards)的情感反應，例如蔗糖水。伏隔核中γ-氨基丁酸A型(gamma-aminobutyricacid,GABAA)受體的激活也可以調節對蔗糖水的情感反應。影像學(xué)研究顯示，主觀(guān)愉悅感的評價(jià)主要受OFC的調節，但對于OFC參與快樂(lè )感知還是快樂(lè )編碼的調節尚未明確。而在快感缺失的抑郁癥患者的研究中證實(shí)腹側紋狀體和OFC的激活程度下降。值得注意的是，伏隔核和OFC還參與其他的獎賞相關(guān)過(guò)程，這些過(guò)程的損傷均可能導致快感缺失。
2．獎賞預期加工的神經(jīng)環(huán)路：
對于快感缺失神經(jīng)生物學(xué)基礎的研究主要圍繞構成多巴胺能神經(jīng)投射，特別是中腦邊緣多巴胺能
神經(jīng)系統進(jìn)行。研究證實(shí)，VTA、杏仁核、尾狀核、殼核、腹側紋狀體、OFC等腦區參與了獎賞的預期加工。多巴胺中腦邊緣通路指多巴胺能投射從VTA出發(fā)，經(jīng)過(guò)內側前腦束后到達腹側紋狀體，其中還包括伏隔核、杏仁核和海馬，該通路主要與獎賞動(dòng)機和強化學(xué)習有關(guān)。另外一條多巴胺中腦皮質(zhì)通路包括前扣帶回、OFC、內側前額葉皮質(zhì)(medialprefrontalcortex,mPFC)和腦島，這一通路主要與工作記憶、注意力和控制力相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗表明，多巴胺與獎賞的預期／期待和動(dòng)機相關(guān)，而不能調節快樂(lè )的感知。成癮性
藥物的應用可以提高突觸多巴胺釋放水平從而導致欣快感，目前還不清楚這種多巴胺釋放是否可以激發(fā)享樂(lè )感?，F已知從VTA到腹側紋狀體的多巴胺能神經(jīng)投射在應答意外獎賞時(shí)被激活，隨后當預期獎賞可能發(fā)生時(shí)，多巴胺能神經(jīng)元被激活；相反，當預期獎賞沒(méi)有發(fā)生時(shí)，多巴胺能神經(jīng)元則不被激活。最近的一項功能磁共振研究顯示，抑郁癥患者在進(jìn)行模擬老虎機游戲時(shí)，眶額葉皮質(zhì)、腹側紋狀體、顳下回、枕葉皮質(zhì)以及內側前額葉皮質(zhì)等區域對未知獎賞的應答降低，提示這些腦區可能參與了抑郁癥患者對獎賞預期加工處理以及獎賞動(dòng)機的產(chǎn)生。
3．動(dòng)機加工的神經(jīng)環(huán)路：
VTA到伏隔核之間的多巴胺能通路、杏仁核、vmPFC、前扣帶回以及下丘腦等腦區多參與動(dòng)機的加工。動(dòng)物實(shí)驗顯示，大鼠伏隔核中多巴胺耗竭或拮抗劑的使用可以降低對高成本高獎賞的反應，同時(shí)提高對低成本低獎賞的反應。類(lèi)似的多巴胺損傷使得個(gè)體對需要連續反應的獎賞應答降低，提示伏隔核中的多巴胺在引起高成本獎賞的應答反應中十分必要。在影像學(xué)研究中，無(wú)法獲取的關(guān)于食物的圖像可以激發(fā)禁食組人群紋狀體多巴胺反應的增加，提示多巴胺在獎賞動(dòng)機行為和期待中起了一定的作用?；淄鈧刃尤屎?basolateralamygdale,BLA)中的阿片樣受體可以部分調節獎賞的動(dòng)機特性，在BLA中注射μ-阿片類(lèi)受體拮抗劑納洛酮，可以在不影響蔗糖水的可口性的情況下，削弱由禁食引起的對蔗糖水的反應增加。此外，通過(guò)光遺傳技術(shù)抑制BLA到伏隔核的谷氨酸能神經(jīng)纖維投射可以降低對蔗糖水的動(dòng)機反應。這些表明BLA中阿片樣受體和谷氨酸能神經(jīng)元活性對動(dòng)機行為十分必要。而對于抑郁癥患者，在高獎賞加工時(shí)左側豆狀核的激活較對照組下降，在高獎賞概率出現時(shí)其右側豆狀核及左側顳上回激活減弱，提示抑郁癥患者獎賞動(dòng)機的下降可能與豆狀核加工障礙有關(guān)。
4．評估及決策的神經(jīng)環(huán)路：
有研究表明參與獎賞的評估及決策的過(guò)程包括背外側前額葉(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)、前扣帶回、基底神經(jīng)節、丘腦和下丘腦等腦區。其中前扣帶回和前扣帶回-紋狀體連接在付出-收益決策中起到了關(guān)鍵的作用。獎賞價(jià)值的決定主要基于獎賞的快樂(lè )感知和獲取獎賞所需的相關(guān)成本及收益情況。而獎賞評估不準確可能在傳統自測量表中被錯誤的體現為享樂(lè )能力下降。動(dòng)物實(shí)驗研究表明OFC編碼獎賞的絕對價(jià)值，以及與其他獎賞相比的絕對價(jià)值。前扣帶回接收來(lái)自OFC的投射，決定了獲取獎賞所需付出的努力。DLPFC神經(jīng)元編碼了之前的獎賞結果，從而指導未來(lái)的決策。前扣帶回的損傷會(huì )導致對低成本／低獎賞的偏愛(ài)。獎賞價(jià)值和努力信息隨后在前部DLPFC和vmPFC中加工處理，這些部位基于獎賞價(jià)值和多重選擇的計算(effortcalculationsofmultiplechoices)進(jìn)行決策，從而促進(jìn)目標導向性行為的進(jìn)行。
5．快感缺失、預期、評估、動(dòng)機、決策環(huán)路的構建：
綜上，不同的腦區編碼不同的獎賞加工處理過(guò)程，這些腦區的環(huán)路連接使個(gè)體得以將快樂(lè )刺激感知、獎賞價(jià)值和相關(guān)成本計算、決定獲取獎賞所需付出的努力、決定是否獲取該獎賞、期望和動(dòng)機的提升等環(huán)節連成一個(gè)整體。獎賞的快樂(lè )感知最初由伏隔核腹側蒼白球、OFC中內源性阿片肽受體、GABA和內源性大麻素樣受體進(jìn)行調節。OFC和腹側紋狀體接收來(lái)自感覺(jué)皮質(zhì)的神經(jīng)傳入并計算獎賞價(jià)值。隨后，OFC將獎賞價(jià)值信息投射到前扣帶回進(jìn)行成本、收益和強化學(xué)習歷史信息的整合，從而決定不同獎賞行動(dòng)所需的努力。前扣帶回投射到前部vmPFC和DLPFC，這2個(gè)區域主要作用基于獎賞價(jià)值評估、所需努力和關(guān)于未來(lái)行動(dòng)的強化歷史任務(wù)做出相應決策。谷氨酸能傳出神經(jīng)纖維將這個(gè)信息中繼到伏隔核中，伏隔核分別接收來(lái)自VTA投射的多巴胺能神經(jīng)纖維和來(lái)自杏仁核投射的谷氨酸能神經(jīng)纖維，從而提供顯著(zhù)的動(dòng)機屬性提升動(dòng)機水平，以實(shí)施在前額葉中計劃的目標導向性行動(dòng)。其他的一些與該環(huán)路相互作用的腦區也在獎賞相關(guān)行為中起到關(guān)鍵的作用。
四、基于獎賞環(huán)路的臨床研究
近年來(lái)基于獎賞環(huán)路的臨床研究顯示，抗抑郁治療能夠部分逆轉抑郁癥患者的前額葉-紋狀體通路損害。如作用于韁核(lateralhabenula)的深部腦刺激療法，可以通過(guò)對中腦邊緣多巴胺系統和中縫背核(raphenucleus)中5-HT環(huán)路產(chǎn)生去抑制作用產(chǎn)生抗抑郁效應；SSRI治療可以通過(guò)提升中縫背核中5-HT活性產(chǎn)生抗抑郁效果，增加紋狀體的活性并扭轉戒斷癥狀導致的快感缺失，但SSRI無(wú)法逆轉海馬中神經(jīng)再生障礙導致的快感缺失，提示部分抑郁癥患者對SSRI類(lèi)藥物無(wú)效的原因。
綜上所述，抑郁癥患者的快感缺失與各獎賞加工環(huán)節障礙有關(guān)，且內在的獎賞環(huán)路結構異常及功能調控異?？赡苁且钟舭Y快感缺失的生物學(xué)內表型，基于獎賞環(huán)路調控的干預可能給抑郁癥快感缺失的治療帶來(lái)新的治療靶點(diǎn)。
五、展望
抑郁癥是一種生物機制復雜的疾病，盡管上述研究揭示快感缺失與抑郁癥密切相關(guān)，但快感缺失神經(jīng)環(huán)路結構基礎、網(wǎng)絡(luò )連接模式特征、信息整合機制及其與遺傳因素如何相互作用并影響抑郁癥的發(fā)生及轉歸等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題仍未明確。將來(lái)的研究可進(jìn)一步采用最新的神經(jīng)影像研究技術(shù)及結合遺傳影像的研究方法，探討抑郁癥快感缺失的神經(jīng)環(huán)路基礎、藥物療效及其遺傳因素的影響，有可能為揭示抑郁癥的神經(jīng)病理機制提供新的證據。
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