3月29日的TheLancet雜志上發(fā)表了一篇來(lái)自加拿大太平洋帕金森研究中心Stoessl教授的評論，文章主要圍繞Lancet雜志1月份發(fā)表的帕金森病三重基因療法展開(kāi)，并對帕金森治療的方法進(jìn)行了評價(jià)，具體內容如下：

　　帕金森病是第二常見(jiàn)的神經(jīng)系統退行性病變。截至2010年，歐洲幾乎每年在帕金森病上都要投入近140億資金。其對帕金森病患者及其家庭的生活質(zhì)量的影響更是無(wú)法評估。帕金森病的主要病理改變是：中腦黑質(zhì)致密帶投射到紋狀體（尤其是殼核）的多巴胺能神經(jīng)元大量的死亡。紋狀體腹側區多巴胺的不足，可能會(huì )引起包括冷漠和抑郁在內的行為并發(fā)癥。

　　左旋多巴是治療帕金森病的常見(jiàn)藥物，但是長(cháng)期使用左旋多巴可以導致癥狀波動(dòng)及劑量限制性的不自主運動(dòng)（異動(dòng)癥）。合成多巴胺受體激動(dòng)劑可通過(guò)非生理性模式刺激多巴胺受體，但約1/6患者會(huì )產(chǎn)生嚴重的沖動(dòng)控制障礙，以及包括白天過(guò)度嗜睡，幻覺(jué)，體位性低血壓在內的副作用。

　　帕金森病早期便會(huì )出現認知、行為障礙等非運動(dòng)癥狀，它們對患者生活質(zhì)量的影響比運動(dòng)癥狀還要嚴重，且大部分的非運動(dòng)性癥狀對多巴胺能藥物治療的反應甚微。因此，臨床上亟需對帕金森病更好的治療方法。蒼白球和丘腦底核的深部腦刺激對運動(dòng)波動(dòng)及異動(dòng)癥有效，但是對帕金森病其它并發(fā)癥收效甚微。

　　研究者希望細胞或基因治療能夠開(kāi)啟新的治療途徑。之前一項雙盲的人類(lèi)胎兒多巴胺移植研究發(fā)現斷藥后嚴重異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險很高。通過(guò)AAV-谷氨酸脫羧酶的基因治療減少丘腦底核的興奮性輸出取得了一定療效。然而，一項對使用神經(jīng)營(yíng)養因子治療的類(lèi)似方法的研究卻沒(méi)取得顯著(zhù)效果。

　　在雜志TheLancet上，Palfi博士及其同事報道了以慢病毒為載體的多巴胺合成相關(guān)的三重基因治療方法。該技術(shù)是創(chuàng )新之處在于首次使用慢病毒載體，成功應用于人類(lèi)神經(jīng)系統疾病的治療，并且不依賴(lài)于多巴胺神經(jīng)元的存活，而是將帕金森病患者的紋狀體神經(jīng)元轉變?yōu)榫哂泻铣啥喟桶返墓δ艿纳窠?jīng)元。（如圖）

　　正常腦內，酪氨酸羥化酶(TH)是多巴胺（DA）合成的限速酶，需要四氫生物蝶呤（BH4）作為輔助因子。BH4的合成依賴(lài)于GTP環(huán)化水解酶1（GTPCH）。二羥基苯丙氨酸由TH生成，并通過(guò)L-芳香族氨基酸脫羧酶基（L-AAADC），將其轉化為DA。正常腦內，合成的多巴胺通過(guò)Ⅱ型單胺囊泡轉運體（VMAT2）儲存到突觸囊泡中，并釋放到囊泡外，而多巴胺轉運體（DAT）負責DA的再攝取。DA的合成與釋放還通過(guò)多巴胺D2樣受體(D2AR)。

　　Palfi博士等針對48-65歲間的15名帕金森患者，使用開(kāi)放標簽式的三種不同劑量（低中高）的三重基因治療。盡管沒(méi)有安慰劑組或模擬手術(shù)組的對照，研究者在至少12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，通過(guò)帕金森病統一評分量表發(fā)現斷藥后的運動(dòng)障礙的劑量相關(guān)性減少，以及異動(dòng)癥劑量相關(guān)的增加。

　　該過(guò)程在其他方面基本是安全的，沒(méi)有死亡或新的神經(jīng)系統不良癥狀，MRI沒(méi)有結構性損傷證據，沒(méi)有顯著(zhù)免疫反應及腫瘤生成的證據。并且，該試驗還有助于心理狀態(tài)，情緒，日?；顒?dòng)的改善。然而兩個(gè)接受深部腦刺激的患者，顯示癥狀控制不足。

　　對這種新的，侵入性治療來(lái)說(shuō)，開(kāi)放式標簽設計是唯一合理的方法，然而它的有效程度很容易被安慰劑效應來(lái)解釋。療效和治療意外異動(dòng)癥的劑量反應特性有助于反駁這種解釋?zhuān)矐撛诨颊吆蜋z測者不知道劑量安排的情況下。

　　一個(gè)對功能成像更有說(shuō)服力的觀(guān)點(diǎn)本已經(jīng)得到確認，但是對18F-左旋多巴的吸收并沒(méi)有顯著(zhù)改變。18F-左旋多巴通過(guò)L-AAADC脫羧成18F--多巴胺，隨后儲存于突觸囊泡中。它的吸收反應兩個(gè)過(guò)程，如研究者所指出的，轉基因細胞不表達突觸囊泡，這意味著(zhù)源自基因治療的多巴胺不會(huì )受困，從而相應的18F--左旋多巴沒(méi)有改變。

　　研究還顯示了結合多巴胺D2/3受體的配體11C--雷氯必利在干預后發(fā)生改變?；蛑委熀罄茁缺乩慕Y合在口服哌醋甲酯后下降。研究者解釋為由于用的內源性多巴胺的增加。這個(gè)解釋是有問(wèn)題的，然而，哌醋甲酯可通過(guò)阻斷多巴胺轉運體(DAT)使突觸內多巴胺增加，盡管三重轉基因細胞不表達這種轉運體。源自基因治療的可用的突觸多巴胺的增加確實(shí)可以導致與哌醋甲酯無(wú)關(guān)的雷氯必利的結合下降，但是這種變化很微小，11C--雷氯必利結合可以隨著(zhù)時(shí)間改變，并且相應的成像數據很難被解釋。

　　此外，如果轉基因細胞產(chǎn)生的多巴胺不能被存儲或是通過(guò)生理形式調節釋放；理論上，這將會(huì )導致服用左旋多巴后快速的不良的持續性釋放，并且增加藥物誘導的異動(dòng)癥。異動(dòng)癥的增加在這項研究中有顯示，但是對多巴胺能藥物減少的反應。

　　Palfi博士最后總結道：盡管有許多瑕疵，但這種采用左旋多巴、灌注療法和深度腦電刺激的治療，對帕金森病運動(dòng)癥狀有很好的療效。非運動(dòng)癥狀是帕金森病治療的難點(diǎn)，因為其中大部分都不以多巴胺為基礎。該療法還不能解決這些問(wèn)題，但是其安全性可以為未來(lái)著(zhù)眼于嚴格療效評估以及針對這些破壞性的問(wèn)題提供一種原理證據。