臨床上原發(fā)性肝癌患者大多合并嚴重肝硬化，肝功能差，且易發(fā)生肝內播散和遠處轉移，加之肝癌起病隱匿，絕大部分患者確診時(shí)已屬于晚期，常常無(wú)法手術(shù)。肝癌對化療、放療均不敏感，而且往往會(huì )損害肝功能。目前在458醫院.全軍肝病中心，率先開(kāi)展的致敏DC-CIK細胞療法在治療肝癌上實(shí)現了新突破。

　　致敏DC-CIK細胞療法是通過(guò)肝癌病灶細胞和血液中提取DC、CIK細胞共培養，應用生物技術(shù)在體外對這些細胞進(jìn)行培養增殖，使其具有高效識別和殺滅肝腫瘤細胞的能力，（共培養進(jìn)一步增加了DC-CIK細胞殺傷癌細胞的敏感性）；再將這些高活性的細胞回輸到病人體內，不僅可以準確高效地殺滅腫瘤細胞，還能激發(fā)機體產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應，從而使免疫網(wǎng)絡(luò )發(fā)揮正常作用以殺死腫瘤細胞，并啟動(dòng)免疫監視防止肝癌復發(fā)。

　　與傳統的手術(shù)、放化療相比，最大的作用就在于能清除患者體內殘留微小病灶，不傷身體、無(wú)痛、無(wú)副作用，在減輕患者化療毒副作用的同時(shí)，還能提高患者自身的免疫與生活質(zhì)量。DC-CIK治療還可與手術(shù)、放化療等聯(lián)合應用，能有效提高放化療敏感性，減輕毒副作用，增強機體抵抗力，使治療取得1+1大于2的效果。

　　“相對僅接受手術(shù)、放療、化療的中晚期肝癌患者，配合生物治療的患者平均生存期可延長(cháng)3倍，治療總體有效率可提高約15%。”這是一次腫瘤免疫治療國際研討會(huì )上得出的結論。

　　艾滋病、病毒性肝炎、結核等傳染病是全球面臨的公共衛生問(wèn)題，嚴重威脅人類(lèi)生命健康。隨著(zhù)治療手段的提高，這些重大傳染病的治療取得顯著(zhù)突破，重大傳染病進(jìn)入了治愈的時(shí)代。已有報道，一名人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）攜帶者因患白血病接受骨髓移植后3年，不再有HIV感染的跡象；一名感染HIV的新生兒在出生后30h即開(kāi)始抗病毒治療，26個(gè)月后達到功能性治愈，實(shí)現了HIV功能性治愈的效果。通過(guò)長(cháng)效干擾素（PEG-IFN-α）聯(lián)合利巴韋林(RBV)的標準治療，慢性丙型肝炎治療的持續病毒學(xué)應答率（SVR）已達79%，快速病毒學(xué)應答率（RVR）達93%，早期病毒學(xué)應答率（EVR）達到91%，丙型肝炎的治愈基本可以實(shí)現。肺結核經(jīng)過(guò)系統抗結核治療6～9個(gè)月，也可達到85%左右的治愈率，肺結核的臨床治愈已不成問(wèn)題。

　　乙型肝炎能治愈嗎？

　　乙型肝炎作為我國的重大傳染病之一，其治療目標隨著(zhù)治療手段的提高而變化。乙型肝炎的治愈大致可分為四種不同階段的治愈：臨床控制、免疫控制、臨床治愈及徹底治愈。臨床控制指用藥期間肝功能正常，HBVDNA維持在檢測線(xiàn)以下。免疫控制指抗病毒治療達到停藥標準后停藥12個(gè)月，肝功能正常，HBVDNA仍維持在檢測線(xiàn)以下。臨床治愈指抗病毒治療達到HBsAg轉陰或HBsAg血清學(xué)轉換。徹底治愈指HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）從感染者體內徹底清除。目前不同藥物抗HBV治療可獲得不同程度HBeAg血清學(xué)轉換率，但HBsAg轉陰率較低，臨床治愈率仍不滿(mǎn)意。在不同抗病毒方案中，使用恩替卡韋治療2年，HBeAg血清學(xué)轉換率為31%，HBsAg轉陰率為5%；替比夫定治療5年，HBeAg血清學(xué)轉換率為76.7%，HBsAg轉陰率6.1%。理論上，核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療慢性乙型肝炎要達到完全清除HBVDNA的療效，治療療程中位數需達到約52.2年，這說(shuō)明單純通過(guò)NA治療清除體內病毒可能性不大，絕大多數HBV感染者需要長(cháng)期甚至終生服藥。在使用PEG-IFN-α治療的患者中，48周、72周及治療結束后3年，HBeAg血清學(xué)轉換率分別為25%、27%、30%，HBsAg轉陰率為9%，11%、14%。在另一項研究中，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者使用PEG-IFN-α治療48周后長(cháng)期隨訪(fǎng)1年、2年、3年、4年、5年的HBsAg轉陰率分別為5%、6%、9%、11%、12%。這些研究結果提示，干擾素治療的HBsAg轉陰率雖高于NA，但也不能獲得滿(mǎn)意的HBsAg轉陰率。

　　乙型肝炎治愈有必要嗎？

　　由于目前抗病毒治療多只能達到臨床控制或免疫控制，尚不能達到滿(mǎn)意的臨床治愈，更不要提徹底治愈。那么，慢性乙型肝炎治愈有必要嗎？換言之，不同慢性乙型肝炎患者，其預后是否有差別？國際慢性乙型肝炎防治指南制定者AnnaLok的評述可能為這問(wèn)題提供了答案，其評述中引用了Cho的研究。該研究納入1378例NA初治的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行隨訪(fǎng)5年，并以1014例非活動(dòng)期患者作為對照，結果顯示基線(xiàn)無(wú)肝硬化的患者中，NA治療組5年肝細胞肝癌（HCC）的發(fā)生率為7.2%，對照組為0.2%，而在基線(xiàn)有肝硬化患者中，NA治療組5年HCC的發(fā)生率為17.4%，對照組為6%。這說(shuō)明即使接受NA治療獲得SVR，HCC發(fā)病率仍高于非活動(dòng)性攜帶者。因此，僅達到乙型肝炎治療的臨床控制不是我們的目標，且長(cháng)期用藥給患者及社會(huì )帶來(lái)嚴重的負擔，我們完全有理由將乙型肝炎的治療目標定為臨床治愈。

　　抗HBV免疫應答是疾病控制的關(guān)鍵

　　機體感染HBV以后，首先是天然免疫系統的樹(shù)突狀細胞（DC）活化及自然殺傷細胞（NK）功能增強，分泌IFN-γ和TNF-α能力增強，隨后HBV特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）活化，直接殺傷感染的肝細胞，同時(shí)T輔助細胞（HTL）協(xié)作免疫反應的擴大，B淋巴細胞分泌抗體中和抗原并阻止病毒擴散。急性HBV感染時(shí)，機體強烈的天然免疫和適應性免疫產(chǎn)生多種特異性的T細胞應答殺傷感染的肝細胞，大量的IFN-γ和TNF-α抑制HBV的復制，最終清除HBV。但在慢性乙型肝炎患者體內，多種免疫細胞存在功能缺陷，如DC細胞功能吞噬HBsAg功能下降，HLAⅡ、CD80、CD86等分子表達下調，不能為HBV特異性T細胞應答提供足夠的第一信號及第二信號，CTL耗竭和凋亡，負性調節因子IL-10、TGF-β上調等使機體不能徹底清除HBV。HBV感染的免疫變化提示：免疫應答強弱決定了HBV感染的轉歸，宿主免疫低下是機體不能清除HBV的重要原因。

　　新治療手段的探索

　　為達到慢性乙型肝炎的臨床治愈甚至徹底治愈，我們需要尋求更多的新手段。淋巴毒素β受體（LtbR）激活劑是近年來(lái)發(fā)現的未來(lái)可能抗HBV治療的手段之一，通過(guò)激活LtbR，不僅能抑制HBsAg、HBeAg、HBVDNA的釋放，還可促進(jìn)細胞內cccDNA的降解，徹底清除體內病毒。siRNA是另外一種可能策略，通過(guò)特異性干擾HBV核定位信號影響HBV病毒基因進(jìn)入細胞核，間接抑制cccDNA擴增，從而抑制HBV復制，但由于其臨床應用安全性問(wèn)題短時(shí)間內很難獲得進(jìn)展。模式識別受體TLR在識別病毒及引起適當的免疫應答中起重要作用，TLR2、TLR7等也可能成為HBV免疫治療新靶點(diǎn)。Myrcludex-B不僅能抑制HBV進(jìn)入小鼠肝細胞，減少HBV在肝細胞間的傳播，還能抑制松弛環(huán)狀的雙鏈DNA（rcDNA）轉變?yōu)閏ccDNA，抑制HBV進(jìn)入肝細胞可能成為HBV耐藥變異治療的新靶點(diǎn)。

　　雖然現有研究已關(guān)注多個(gè)治療新靶點(diǎn)，但多集中于基礎研究，離臨床應用仍有一定距離。目前應用于臨床主要是以DC細胞為基礎的免疫治療，動(dòng)物實(shí)驗已證實(shí)DC細胞治療能打破HBV的免疫耐受。在一項HBsAg、HBcAg致敏的DC細胞治療慢性乙型肝炎的臨床試驗中，380例患者接受DC細胞治療48周后，HBeAg陽(yáng)性者HBeAg血清學(xué)轉換率達到29.73%，HBeAg陰性者HBsAg血清學(xué)轉陰率為10.26%，遠遠高于現有的抗病毒治療方案。而在另一項HBsAg致敏DC細胞活化混合T淋巴細胞聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床試驗中（引用中華醫學(xué)生物免疫學(xué)會(huì )常務(wù)副會(huì )長(cháng)吳邦富教授發(fā)表在2013年第48屆歐洲肝臟研究會(huì )年會(huì )上的研究報告），治療24周HBeAg血清學(xué)轉換率即可達到45.65%。這些研究結果讓我們看到了DC細胞治療慢性乙型肝炎的潛力，慢性乙型肝炎的臨床治愈并非不能實(shí)現，但由于人體內DC數量有限，DC細胞來(lái)源主要有體外誘導及體內誘導兩種策略。體外誘導一是將外周血單核細胞誘導為DC細胞，目前DC細胞治療主要采用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-4來(lái)誘導；二是促使骨髓細胞轉化為DC細胞，但多局限于動(dòng)物研究。體內誘導一是促進(jìn)未成熟DC細胞的成熟，如TLR配體、抗原等；二是動(dòng)員DC細胞的生成，如Flt3L等。我們單位即將開(kāi)展HBsAg致敏的DC細胞活化混合淋巴細胞聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物或PEG-IFN-α治療CHB的多中心臨床試驗，該試驗可能為HBV的治療提供新的數據。