慢性乙型肝炎初治——單藥還是聯(lián)合？
王磊教授指出，15~20年前，在有效的
抗病毒問(wèn)世前，慢乙型肝炎治療艱難而曲折，保肝治療為僅有的治療措施，患者不得不經(jīng)歷慢乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。隨著(zhù)抗病毒
藥物的發(fā)展，以拉米夫定為代表的核苷類(lèi)抗病毒治療藥物的開(kāi)發(fā)和應用，使得慢性HBV感染的抗病毒治療進(jìn)入了一個(gè)新紀元，為慢乙型肝炎患者帶來(lái)了希望的曙光。
但是，拉米夫定的耐藥問(wèn)題隨之而來(lái)。循證醫學(xué)資料表明，拉米夫定的耐藥率是逐年上升的，5年治療耐藥率可高達70%。隨后，阿德福韋的上市，使抗病毒藥物的耐藥問(wèn)題得到了一定程度的改善，但其5年耐藥率仍可達到29%左右。因此，一些醫生認為，阿德福韋聯(lián)合拉米夫定的治療方法，可以解決慢性乙型肝炎的耐藥問(wèn)題。但是，對于初治的慢性乙型肝炎患者來(lái)說(shuō)，抗病毒療效、長(cháng)期用藥的安全性以及藥物的經(jīng)濟學(xué)因素，仍然是選擇治療方案的關(guān)鍵因素，同時(shí)，基于循證醫學(xué)的診療指南的推薦意見(jiàn)也是我們應遵循的原則。
王磊教授提到，早期的拉米夫定的前瞻性隊列研究結果分析表明，干擾素聯(lián)合拉米夫定治療可以明顯降低耐藥率。阿德福韋和拉米夫定均可導致rt181位點(diǎn)的耐藥突變，“雙‘賀’聯(lián)合”僅可以減少各自耐藥突變的發(fā)生，但并不能避免耐藥，并且其抗病毒療效提高幅度有限。
王磊教授指出，目前已批準的乙型肝炎抗病毒藥物種類(lèi)多樣，包括抗病毒較為高效的
恩替卡韋和
替諾福韋。多年研究表明，對于初治慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋連續使用5年耐藥率僅1%左右，且替諾福韋治療過(guò)程中尚未出現耐藥。目前全球各大指南，包括2015AASLD、APASL及中國指南等，將替諾福韋、恩替卡韋或Peg-IFN作為慢性乙型肝炎患者的首選推薦用藥。
藥物安全性方面，單用阿德福韋容易造成腎臟損傷。血磷是反映腎小球功能損傷的有效指標，在阿德福韋聯(lián)合應用拉米夫的患者中，低磷血癥的累積發(fā)生率明顯高于阿德福韋單用患者。多因素分析進(jìn)一步確認，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋為低磷血癥的獨立危險因素。
就經(jīng)濟因素來(lái)講，對于初治的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋的國產(chǎn)制劑價(jià)格低廉，療效肯定；替諾福韋進(jìn)口大幅降價(jià)，并且國產(chǎn)制劑也已經(jīng)上市。
王磊教授強調，現有國內外指南不推薦聯(lián)合治療方案。在2017年EASL乙型肝炎管理實(shí)踐指南中，不推薦初始應用核苷（酸）類(lèi)似物和Peg-IFN聯(lián)合治療（循證等級I，推薦等級1）；不推薦初始應用兩種高耐藥屏障核苷（酸）類(lèi)似物（恩替卡韋、替諾福韋、磷丙替諾福韋）的聯(lián)合治療（循證等級I,推薦等級1）；而對于治療依從性良好、HBV復制抑制不完全的患者應用恩替卡韋或替諾福韋/磷丙替諾福韋長(cháng)期治療期間，HBVDNA水平不再下降，或可考慮轉換至其他藥物或聯(lián)合兩種藥物治療（循證等級III，推薦等級2）。
不過(guò)，王磊教授指出，目前對于恩替卡韋或替諾福韋與Peg-IFN聯(lián)合或序貫治療的療效是否優(yōu)于單藥治療，尚難定論，仍需作進(jìn)一步研究。
最后，王磊教授明確表明其觀(guān)點(diǎn)：對于初治的慢性乙型肝炎患者，應該選擇單藥治療。
南方醫科大學(xué)南方醫院孫劍教授：支持聯(lián)合治療
目前，慢性乙型肝炎的治療已能滿(mǎn)足以下需求：①長(cháng)期抑制HBVDNA復制；②逆轉纖維化和肝硬化。未滿(mǎn)足的需求有：①慢乙型肝炎治愈率低下；②肝癌發(fā)生率居高不下。孫劍教授認為聯(lián)合治療是未來(lái)治愈慢性乙型肝炎的唯一出路。
實(shí)現乙型肝炎治愈的新策略──聯(lián)合治療的機制有：①病毒方面：降低肝內HBV負擔（清除cccDNA，抑制病毒顆粒生成，阻止新病毒感染）；②宿主方面：誘導宿主對HBV的特異性免疫（誘導適應性免疫，誘導天然免疫，降低抗原滴度）。
聯(lián)合治療、序貫策略、序貫聯(lián)合治療等隨機對照研究RCT試驗也為乙型肝炎治愈探索新策略。Marcelin教授2016年發(fā)表在Gastroenterology雜志上的研究設立了替諾福韋單藥組、替諾福韋前期聯(lián)合干擾素后期單藥治療組、替諾福韋全程聯(lián)合干擾素組，結果顯示聯(lián)合治療組比單藥治療組有更高的HBsAg清除率。
孫劍教授指出，治愈慢性乙型肝炎的可能途徑有：①阻止HBV進(jìn)入肝細胞，降低肝內傳播；②誘導宿主特異性免疫。針對治愈慢性乙型肝炎，從HBV復制周期與多靶點(diǎn)治療的關(guān)系出發(fā)，孫劍教授認為應采取聯(lián)合抗病毒治療方案，并闡述了詳細機制：DAA（直接抗病毒藥）+HTA（宿主靶向藥物）。
DAA的作用機制包括：①阻斷病毒進(jìn)入，抑制病毒基因表達，阻斷病毒蛋白釋放；②抑制cccDNA；③DNA聚合酶抑制劑。
HTA的作用機制包括：①增強免疫；②治療性
疫苗；③免疫檢查點(diǎn)抑制劑。此外，孫劍教授以L(fǎng)in和Kao2016年發(fā)表在A(yíng)limentPharmacolTher雜志上的綜述為我們進(jìn)一步介紹了慢性乙型肝炎治療的多種新藥。
針對慢性乙型肝炎治療中乙型肝炎相關(guān)肝癌的問(wèn)題，孫劍教授認為聯(lián)合治療能最大限度地降低肝癌發(fā)生率。LiawYF教授團隊2004年發(fā)表在NEJM雜志的經(jīng)典隨機對照臨床試驗證實(shí)：抗病毒治療減少乙型肝炎相關(guān)HCC的發(fā)生。
HosakaT教授團隊2013年發(fā)表于Hepatology雜志的研究、MarcellinP教授團隊2015年發(fā)表在Cancer雜志的研究分別提示長(cháng)期ETV/替諾福韋單藥抗病毒治療并不能完全消除HCC的發(fā)生。
此外，Singh教授團隊2013年發(fā)表于Gastroenterology雜志的薈萃分析納入10個(gè)相關(guān)研究（3個(gè)RCT、7個(gè)觀(guān)察性研究），結果顯示使用他汀類(lèi)藥物與HCC風(fēng)險降低相關(guān)，風(fēng)險比0.6，95%CI為（0.5-0.8）。TsanY.教授團隊2012年發(fā)表于JournalofOncology雜志的10年隨訪(fǎng)研究提示隨著(zhù)他汀類(lèi)藥物濃度增大肝癌發(fā)病率下降，他汀類(lèi)藥物以劑量依賴(lài)方式降低乙型肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生率。HsiangJ.C.教授團隊2015年發(fā)表于JournalofHepatology雜志的研究提示，未經(jīng)核苷類(lèi)藥物治療組和核苷類(lèi)藥物治療組中他汀類(lèi)藥物治療組均比非他汀類(lèi)藥物治療組HCC發(fā)生率低，說(shuō)明他汀類(lèi)藥物+核苷類(lèi)藥物產(chǎn)生協(xié)同作用可降低肝癌發(fā)生率。
莊輝院士：目前的國內外各大指南還是建議初治患者選擇單藥治療，并且我國患者可選擇的藥物越來(lái)越多，不僅國外指南推薦的一線(xiàn)藥物紛紛在我國上市，國產(chǎn)干擾素和核苷類(lèi)藥物也可以應用。當然我們還可以探索長(cháng)期核苷（酸）類(lèi)似物治療后聯(lián)合或序貫干擾素治療，以提高表面抗原的轉陰率。我國學(xué)者在這方面也做了很多的工作。
陳新月教授：目前高級別的循證證據多來(lái)自單藥治療。而在顯示初始聯(lián)合治療不優(yōu)于初始單藥治療的臨床試驗中，聯(lián)合用藥時(shí)間多固定在48周。雖然聯(lián)合治療增加了經(jīng)濟負擔和副作用，但如果從追求更高的治療目標出發(fā)，我個(gè)人更傾向于聯(lián)合。
在臨床中我們可以適當延長(cháng)聯(lián)合用藥的療程，而不是拘泥于固定的療程，效果會(huì )更好。特別是優(yōu)勢人群，如HBsAg進(jìn)行性下降、應答好，或者聯(lián)合治療期間肝功能已經(jīng)正常但再次出現轉氨酶升高（我們認為是干擾素誘導的免疫反應所致）的患者特別有延長(cháng)治療的價(jià)值。我們臨床中有延長(cháng)到72周甚至96周的，e抗原轉換的比例比單藥或僅聯(lián)合48周的要高得多。
竇曉光教授：臨床醫生和患者大多希望用單藥解決問(wèn)題，特別是現在強效低耐藥藥物的抗病毒作用也很好。但我們不排除初始聯(lián)合用藥的可能。例如有高病毒載量、既往單藥規范治療但應答不好，或是基線(xiàn)存在耐藥變異等情況的患者，可能還是需要初始聯(lián)合治療。所以我們在按照指南規范治療的同時(shí)，也要具體情況具體分析，根據患者的實(shí)際情況進(jìn)行治療。
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