胃腸道間質(zhì)瘤 野生型不可切除怎么辦？

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見(jiàn)的、間葉性腫瘤，好發(fā)于50歲以上的成年人，罕見(jiàn)于兒童。大多數GIST發(fā)生于胃（60%），部分發(fā)生于小腸（30%），少數還可發(fā)生于結直腸、闌尾、食管以及胃腸道外，后者包括大網(wǎng)膜、腸系膜、盆腔或腹膜后。

目前將GIST定義為一種發(fā)生于腹腔內（包括胃腸道和胃腸道外）的非上皮性（間葉性）腫瘤，瘤細胞表達C-kit蛋白（CD117）或PDGFR-a蛋白，或顯示有Ⅲ型受體酪氨酸激酶基因（C-kit或PDGFR-a）突變。

GIST的發(fā)病機制多認為是由C-kit或PDGFR-a基因突變所引起的，從而組成活性依賴(lài)配體的受體并抑制信號通路，后者導致細胞周期與細胞增殖失控，并抑制細胞凋亡。

C-kit和PDGFR-a基因都在染色體4q12上，均為編碼Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受體，其天然配體為干細胞因子和血小板衍生生長(cháng)因子。c-kit和PDGFRA基因突變是GIST的主要致病因素，也是大多數病例發(fā)生惡性轉化的重要原因。

分別有60~80%和5~8%的GIST病例攜帶有KIT基因突變和PDGFRA基因突變。但也有8~15%的病例未檢測到KIT/PDGFRA突變，也就是所謂的“野生型GIST”。

大約三分之一的GIST無(wú)癥狀，最常見(jiàn)的是不明原因的腹部不適和疼痛、腹部腫塊及消化道出血，其次為急慢性腸梗阻、腹瀉、便秘、貧血等，有的患者以遠處轉移為首發(fā)癥狀。

GIST的影像診斷以?xún)如R及CT為主，最終確診要靠標本的病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)標志物CD117和CD34的檢測，同時(shí)，基因突變檢測也十分重要，有助于一些疑難病例的診斷、預測分子靶向治療藥物的療效和指導臨床治療。

不可切除病灶治療

該患者出現“全身乏力，伴上腹脹痛，化驗Hb46g/L，內鏡顯示有潰瘍出血”，同時(shí)，結合胃鏡病理免疫組化結果，即可診斷為“胃間質(zhì)瘤”。CT結果顯示，“脾胃及胰腺之間見(jiàn)多發(fā)結節狀軟組織影，病灶與胃分界不清，胰腺受壓”，確診為不可切除病灶。

根據NCCN胃腸道間質(zhì)瘤臨床治療指南，對于確診GIST不可切除、復發(fā)或廣泛性轉移的病灶，可應用甲磺酸伊馬替尼3周，評估治療效果，如果病灶無(wú)進(jìn)展，經(jīng)外科會(huì )診，考慮是否切除，如果不能切除，考慮是否繼續伊馬替尼治療。

伊馬替尼的常見(jiàn)不良反應有水腫、胃腸道反應、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等。大多數不良反應為輕至中度，多在用藥的前8周出現，呈一過(guò)性和自限性，對癥支持治療即可改善。

基因檢測為野生型GIST

該患者在服藥后5天出現消化道出血，住院對癥治療后好轉，停藥一個(gè)月后，口服伊馬替尼至3個(gè)月。再次CT結果顯示，“胃小彎腫大淋巴結，考慮轉移”，伊馬替尼并沒(méi)有控制住該患者的病情。因此，該患者進(jìn)行了基因檢測，結果為“c-KIT基因未見(jiàn)突變”。

GIST檢測基因突變的位點(diǎn)，至少應包括KIT基因的第11、9、13和17號外顯子以及PDGFRA基因的第12和18號外顯子。

根據中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專(zhuān)家共識（2011年版），對于病理形態(tài)學(xué)符合GIST、但DOG-1和KIT免疫組化陰性、其他免疫組化結果又不支持神經(jīng)鞘瘤或平滑肌源性腫瘤診斷者，若檢測出KIT或PDGFRA基因突變，則可確立GIST的診斷。

值得注意的是，即使c-kit和PDGFRA基因無(wú)突變，也不能完全排除野生型GIST的可能。根據基因檢測結果，該患者為野生型GIST，遂改為口服舒尼替尼治療。

舒尼替尼作為多靶點(diǎn)的分子靶向藥物，可通過(guò)抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用與抗腫瘤血管生成作用兩條途徑治療GIST，A6181004研究顯示，對于伊馬替尼治療進(jìn)展或不能耐受的患者，應用舒尼替尼二線(xiàn)治療仍然有效，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期。

舒尼替尼的主要不良反應包括貧血、粒細胞減少、血小板減少、手足綜合征、高血壓、口腔黏膜炎、乏力以及甲狀腺功能減退等；多數不良反應通過(guò)支持對癥治療或暫時(shí)停藥可以獲得緩解恢復，但是少數嚴重者需要停用舒尼替尼。該患者因服藥一個(gè)月后出現明顯的消化道反應而停藥。

藥物控制后手術(shù)切除

伊馬替尼、舒尼替尼，該患者均不能耐受，而CT結果顯示，目前不適宜手術(shù)，還能有什么方法能夠控制病情？難題擺在了我們面前。2016年10月20日，該患者在多方輾轉治療未果的情況下，來(lái)到我院，經(jīng)我科MDT討論認為，嘗試口服阿帕替尼治療。

甲磺酸阿帕替尼片是應用于晚期胃癌的小分子靶向藥物，其作用機制是高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。目前國內有一些應用阿帕替尼治療晚期胃癌的探索性研究，但是對于間質(zhì)瘤的治療還比較少見(jiàn)。

2017.2.19患者于我院復查CT示：與2017.1.6上腹CT片比較：胃竇部腫物較前略縮小，邊界較前清晰，內部有液化壞死組織，余無(wú)著(zhù)變，再次經(jīng)MDT討論，建議可以進(jìn)行手術(shù)切除。

遂于2017.3.6在全麻下行胃間質(zhì)瘤切除+遠端胃次全切除+Roux-en-Y吻合術(shù)。

術(shù)后病理：（胃體后壁）多發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤（治療后病例，不予復發(fā)危險性分級），腫瘤主要位于肌壁間，腫瘤內可見(jiàn)出血、少量壞死及膠原變性，符合治療后反應，核分裂像3個(gè)/50HPF。

基因檢測：c-KIT基因第9、11、13、17外顯子，PDGFRA基因第12、18外顯子，均未發(fā)現病理性突變。

隨著(zhù)伊馬替尼的問(wèn)世，手術(shù)治療GIST所占的地位有所弱化，特別是對于不能完整手術(shù)切除、復發(fā)或轉移的GIST，主張首選伊馬替尼治療，手術(shù)只是為了解決GIST造成的不可控制的并發(fā)癥，如穿孔、出血、梗阻等。但是對于原發(fā)GIST，手術(shù)治療仍是惟一有治愈可能的治療手段。

中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專(zhuān)家共識（2011年版）對GIST的手術(shù)治療原則，以及胃、小腸、結直腸以及胃腸外GIST的手術(shù)方式均作了較為詳細的規定：

總體手術(shù)原則是完整切除腫瘤，不主張清掃胃周?chē)馨徒Y；

對胃GIST而言，根據腫瘤部位、大小，一般采取局部切除、楔形切除、胃大部切除、全胃切除、聯(lián)合臟器切除；對于小腸GIST應酌情掌握淋巴結清掃范圍；

對于十二指腸GIST可根據情況行胰十二指腸切除、局部切除等；

對于發(fā)生在直腸的GIST，盡量采取局部切除、前切除，避免腹會(huì )陰聯(lián)合切除。

該患者手術(shù)順利，術(shù)后依舊口服阿帕替尼至今，2018.3.1于我院的CT顯示：與2017.11.1CT片比較：總體未見(jiàn)明顯變化，病情目前得到控制，阿帕替尼治療伊馬替尼、舒尼替尼不耐受的野生型GIST的長(cháng)期療效，還有待進(jìn)一步隨訪(fǎng)觀(guān)察。