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復旦發(fā)現三陰性乳腺癌肺轉移突變

摘要:阻止hnRNPM基因轉錄產(chǎn)物正常剪接,可以減少突變型MORC2與CD44前mRNA的結合,并且逆轉突變型MORC2誘發(fā)的CD44剪接轉換和上皮→間質(zhì)轉化,從而削弱突變型MORC2表達細胞的遷移、浸潤和肺轉移能力。

 三陰性乳腺癌是最致命的乳腺癌亞型,遠處轉移傾向高,治療選擇有限,但是其分子學(xué)基礎尚不明確。MORC家族CW型鋅指蛋白2(MORC2)是一種新發(fā)現的染色質(zhì)重塑蛋白,其突變與若干神經(jīng)系統疾病存在因果關(guān)系,其突變對三陰性乳腺癌的影響尚不明確。

 
2018年10月15日,美國癌癥研究學(xué)會(huì )《癌癥研究》將正式發(fā)表復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院腫瘤研究所乳腺癌研究所生物醫學(xué)研究院李大強、邵志敏等學(xué)者的研究報告,發(fā)現MORC2殘基第276位的甲硫氨酸→異亮氨酸突變(M276I)可以調節異質(zhì)性細胞核核糖核蛋白M(hnRNPM)引起細胞表面黏附分子CD44蛋白剪接轉換,從而促進(jìn)三陰性乳腺癌的遷移、浸潤和肺轉移。
 
該研究發(fā)現,MORC2突變型與其野生型相比,表達于三陰性乳腺癌細胞可以增加細胞遷移、浸潤和肺轉移,而不影響細胞增殖和原發(fā)腫瘤生長(cháng)。M276I突變增強MORC2與hnRNPM(剪接體機制組成部分)結合,該相互作用促進(jìn)hnRNPM引起CD44由上皮同種型(CD44v)剪接轉換為間質(zhì)同種型(CD44s),最終導致上皮→間質(zhì)轉化。
 
阻止hnRNPM基因轉錄產(chǎn)物正常剪接,可以減少突變型MORC2與CD44前mRNA的結合,并且逆轉突變型MORC2誘發(fā)的CD44剪接轉換和上皮→間質(zhì)轉化,從而削弱突變型MORC2表達細胞的遷移、浸潤和肺轉移能力。
 
因此,該研究結果為M276I突變促進(jìn)三陰性乳腺癌進(jìn)展提供了首個(gè)功能證據,還建立了MORC2與RNA剪接之間的首個(gè)機制聯(lián)系,并且突顯了破譯獨特患者衍生突變以?xún)?yōu)化該高度異質(zhì)性疾病臨床結局的重要性。
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