帕博利珠聯(lián)合化療乳腺癌患者病理完全緩解率倍增

化療是乳腺癌患者最主要的治療之一，但大約25%的早期乳腺癌患者在5年內可能會(huì )復發(fā)。為了避免這一情況，最近的研究把已經(jīng)批準用于三陰性乳腺癌和激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）引入到早期乳腺癌的治療之中，發(fā)現這一藥物能夠有效地緩解早期乳腺癌患者的病情。研究發(fā)表在《JAMA Oncology》雜志上。

這項2期臨床適應性I-SPY2試驗（NCT01042379）共分析了250名高危II/III期乳腺癌女性，其中181名女性被隨機分配接受紫杉醇和蒽環(huán)類(lèi)的新輔助化療，69名女性在接受化療的同時(shí)還接受了4個(gè)周期的帕博利珠單抗治療。接受聯(lián)合治療的女性中，40名患有激素受體陽(yáng)性乳腺癌，29名患有三陰性乳腺癌。研究人員評估了治療后患者的病理完全緩解率（pCR）、殘留腫瘤負荷（RCB）和3年無(wú)事件生存和遠處無(wú)復發(fā)生存。

結果發(fā)現，接受帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療患者的pCR明顯高于僅接受新輔助化療的患者，在HER2陰性（44%vs17%）、激素受體陽(yáng)性/HER2陰性（30%vs13%）以及三陰性（60%vs22%）乳腺癌患者中皆是如此。同時(shí)，接受帕博利珠單抗治療患者的RCB也較低。隨訪(fǎng)了2.8年之后的結果顯示，接受聯(lián)合治療并獲得pCR的患者，其3年無(wú)事件生存率可達93%。

在治療的安全性方面，帕博利珠單抗主要會(huì )導致免疫相關(guān)不良事件，但絕大多數均為1-2級事件，可通過(guò)中斷用藥或使用糖皮質(zhì)激素來(lái)緩解；免疫相關(guān)不良事件主要涉及內分泌系統，包括甲狀腺功能異常（13.0%）和腎上腺功能不全（8.7%）等；沒(méi)有出現免疫相關(guān)不良事件所導致的死亡。

研究人員指出，帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療能夠使激素受體陽(yáng)性/HER2陰性患者和三陰性乳腺癌患者的pCR提高至原來(lái)的1倍以上，這意味著(zhù)HER2陰性的早期乳腺癌患者使用帕博利珠單抗治療在3期試驗中也很有可能取得成功。這一結果提示，在免疫系統尚未受到明顯損害的癌癥早期階段使用免疫靶向藥物可能會(huì )更有效。

妥卡替尼延長(cháng)HER2陽(yáng)性晚期轉移性乳腺癌生存期

HER2靶向藥物的出現改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療，但仍有部分乳腺癌患者在經(jīng)過(guò)多種HER2靶向藥物治療后仍然出現了疾病進(jìn)展，這時(shí)患者的治療選擇就十分有限。最近出現的高度選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑妥卡替尼（tucatinib）給這些患者帶來(lái)了新的希望，有望延長(cháng)患者的生存期。研究發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。

這項2期臨床HER2CLIMB試驗（NCT02614794）納入了612名既往接受過(guò)曲妥珠單抗（trastuzumab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）和恩美曲妥珠單抗（trastuzumabemtansine）治療的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者，隨機接受妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱（capecitabine）治療或安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱治療。研究在480名患者中評估了無(wú)進(jìn)展生存期，在612例患者中評估了總生存期、腦轉移患者的無(wú)進(jìn)展生存期、客觀(guān)緩解率和安全性。

結果發(fā)現，妥卡替尼組和對照組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為33.1%和12.3%，妥卡替尼組出現疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了46%（HR0.54,95%CI0.42-0.71;P<0.001）；兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.8個(gè)月和5.6個(gè)月。

妥卡替尼組和對照組的2年總生存率分別為44.9%和26.6%，妥卡替尼組的死亡風(fēng)險降低了34%（0.66,0.50-0.88;P=0.005）；兩組的中位總生存期分別為21.9個(gè)月和17.4個(gè)月。

在47%的腦轉移患者中，兩組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為24.9%和0%，妥卡替尼組出現疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了52%（0.48,0.34-0.69;P<0.001）；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月。

在治療的安全性上，妥卡替尼組的常見(jiàn)不良事件包括腹瀉（80.9%）、掌跖紅腫疼痛綜合征（63.4%）、惡心（58.4%）、疲勞（45.0%）和嘔吐（35.9%）；妥卡替尼組出現3級或以上的腹瀉（12.9%vs8.6%）和轉氨酶水平升高（4.5%vs0.5%）的比例較對照組更高。

研究人員指出，接受過(guò)大量HER2靶向治療之后仍不幸出現疾病進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，在使用曲妥珠單抗和卡培他濱治療的基礎上，再聯(lián)合靶向HER2的妥卡替尼還是可以延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期；即使是在已經(jīng)出現腦轉移的患者之中，無(wú)進(jìn)展生存期也能夠有所延長(cháng)。雖然妥卡替尼治療期間可能出現腹瀉和轉氨酶升高的不良反應，但同時(shí)發(fā)表的評論指出，這一藥物的安全性已經(jīng)十分出色。

曲妥珠deruxtecan對經(jīng)治的HER2陽(yáng)性乳腺癌有效

曲妥珠單抗deruxtecan（trastuzumabderuxtecan，DS-8201）是由抗HER2抗體、可裂解的四肽接頭和細胞毒性拓撲異構酶I抑制劑組成的抗體-藥物偶聯(lián)物。在之前的1期劑量探索試驗中，已經(jīng)讓晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者獲得了緩解，最近的研究則進(jìn)一步發(fā)現曲妥珠單抗deruxtecan對于既往接受過(guò)恩美曲妥珠單抗治療的患者中同樣有效。研究也發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。

這項2期臨床DESTINY-Breast01試驗（NCT03248492）納入了既往接受過(guò)各種治療的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者。參與者中位接受了6種不同的治療，其中包括恩美曲妥珠單抗治療。研究首先確定了曲妥珠單抗deruxtecan的用藥推薦劑量為5.4mg/kg體重；隨后評估了這一推薦劑量在184名患者中的療效和安全性。

意向治療分析的結果發(fā)現，112例患者在接受治療后獲得了客觀(guān)緩解（60.9%,95%CI53.4%-68.0%）。中位隨訪(fǎng)11.1個(gè)月的結果發(fā)現，患者的中位緩解持續時(shí)間為14.8個(gè)月（95%CI13.8-16.9），中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月（95%CI12.7-未達到）。

在治療的安全性方面，研究中最常見(jiàn)的3級或以上的不良反應是中性粒細胞計數減少（20.7%）、貧血（8.7%）和惡心（7.6%）。獨立分析認為，曲妥珠單抗deruxtecan治療與13.6%患者的間質(zhì)性肺病有關(guān)，其中1-2級占10.9%，3-4級占0.5%，5級（死亡）的患者占2.2%。