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糖尿病并發(fā)癥 糖尿病的另一種觀(guān)點(diǎn)

2018-11-11 來(lái)源:菲糖新動(dòng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:們可以從細胞內和細胞外兩個(gè)角度來(lái)審視糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?,F已知只有昏迷是100%由細胞外高血糖引起,其他并發(fā)癥同時(shí)還受細胞內葡萄糖代謝紊亂的影響,這也解釋了為何血糖控制無(wú)法完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

 2018年EASD將第33屆CamilloGolgi獎授予德國海德堡大學(xué)綜合醫院的PeterNawroth教授,其主要研究方向是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的病理生理學(xué)。柏林當地時(shí)間10月2日,PeterNawroth教授以“糖尿病并發(fā)癥:糖尿病的另一種觀(guān)點(diǎn)”為題,發(fā)表了精彩演講1。

 
CamilloGolgi(1843-1926)教授于1906年因神經(jīng)系統和腎臟生理學(xué)研究榮獲諾貝爾獎。為了紀念他,EASD特地設立CamilloGolgi獎,以授予在糖尿病并發(fā)癥的組織病理學(xué)、病因學(xué)、預防學(xué)及治療學(xué)領(lǐng)域研究中做出杰出貢獻的人。今年,第33屆CamilloGolgi獎授予了PeterNawroth教授,年會(huì )上他提出糖尿病并發(fā)癥可作為另一種研究糖尿病的角度,也為糖尿病并發(fā)癥未來(lái)的研究拓寬了新的道路。
 
既往研究顯示,強化血糖控制可以使1型2型糖尿病患者白蛋白尿、終末期腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、腎病等并發(fā)癥風(fēng)險降低,但并發(fā)癥風(fēng)險的降低,卻難以完全歸因于血糖控制的改善,比如針對DCCT(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗)研究的分析就發(fā)現,僅11%的視網(wǎng)膜病變可通過(guò)糖尿病病程及HbA1c進(jìn)行解釋?zhuān)嘞?9%的視網(wǎng)膜病變,仍未找到合適的歸因。
 
我們可以從細胞內和細胞外兩個(gè)角度來(lái)審視糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?,F已知只有昏迷是100%由細胞外高血糖引起,其他并發(fā)癥同時(shí)還受細胞內葡萄糖代謝紊亂的影響,這也解釋了為何血糖控制無(wú)法完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。那么,細胞內到底發(fā)生了什么變化?PeterNawroth教授從毒物興奮效應的紊亂與DNA修復紊亂兩個(gè)方面討論細胞內的情況。

甲基乙二醛——代謝疾病及相關(guān)并發(fā)癥的共同誘因
 
通過(guò)在小鼠內皮細胞中進(jìn)行的細胞內代謝產(chǎn)物生理積累障礙研究,PeterNawroth教授揭示低劑量甲基乙二醛(MG)保護細胞免受毒性MG影響,其原因在于MG誘導熱休克蛋白70(Hsp70)水平增加,而Hsp70可介導耐受性增加。
 
低劑量MG預處理后mRNA的表達情況
 
那么,是何種原因導致MG由“保護性”的低水平升高到“毒性”的高水平呢?PeterNawroth教授尚未發(fā)表的分析中否認了葡萄糖通量的影響,因為受已糖激酶這一限速酶的影響,高葡萄糖情況下并不會(huì )導致糖酵解的增加,因而糖酵解的固定毒性副產(chǎn)物——MG,以及MG介導的糖基化終產(chǎn)物(AGEs)并不會(huì )增加。MG不增加,是否意味著(zhù)高糖情況對MG的清除會(huì )減少呢?答案是肯定的。研究顯示,高糖導致線(xiàn)蟲(chóng)壽命縮減,而乙二醛酶-1(Glo-1)轉基因組線(xiàn)蟲(chóng)的壽命卻增加了,其原因在于乙二醛酶系統能進(jìn)行MG的代謝轉化,可將其理解為MG的解毒過(guò)程。通過(guò)對果蠅進(jìn)行Glo-1基因敲除試驗發(fā)現,Glo-1敲除導致MG升高,從而產(chǎn)生胰島素抵抗、高血糖及肥胖。并在之后的斑馬魚(yú)及人類(lèi)中性粒細胞的實(shí)驗中進(jìn)一步證實(shí)MG的解毒作用,即Glo-1代謝轉化的重要性。
 
二羰基化合物(MG是二羰基化合物的一種)是代謝綜合征、NAFLD和糖尿病并發(fā)癥的共同溫床。針對糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現,Glo-1過(guò)表達可以減少內皮功能障礙并減輕早期腎臟損害2;在非高血糖情況下,二羰基化合物過(guò)多會(huì )增加內皮炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,這與糖尿病所導致的情況相似3;在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)的動(dòng)物模型中,Glo-1表達失調,且針對NAFLD患者的分析發(fā)現,MG衍生的晚期糖基化終產(chǎn)物——氫化咪唑酮(MG-H1)的血清水平升高與體重指數顯著(zhù)正相關(guān)。因此,PeterNawroth教授提出:“MG的解毒作用是未來(lái)的研究目標,解毒作用分別由細胞內、外的信號觸發(fā),未來(lái)如果能夠落實(shí)到具體途徑的器官和人群定位,將會(huì )對靶向療法有更好的指導意義”。
 
DNA修復損傷導致糖尿病并發(fā)癥
 
PeterNawroth教授還指出糖尿病是一種DNA修復受損疾病,細胞核內糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)是DNA修復的中心樞紐,而RAGE的缺乏影響基因組完整性并促進(jìn)細胞衰老。DNA損傷導致細胞衰老出現衰老相關(guān)分泌表型(SASP),進(jìn)而導致纖維化最終形成器官功能障礙。
 
糖尿病DNA修復受損最終形成并發(fā)癥的機制
 
那么,DNA修復受損的治療是否能使糖尿病并發(fā)癥得到緩解?通過(guò)對鏈脲佐菌素(STZ)誘發(fā)糖尿病小鼠細胞內已激活的RAGE進(jìn)行重組,結果顯示對糖尿病腎病有很好的療效。DNA修復受損可能導致2型糖尿病肺組織纖維化或間質(zhì)性肺病,對野生型小鼠細胞內已激活的RAGE進(jìn)行重組,發(fā)現小鼠的肺部疾病得到緩解。
 
最后,PeterNawroth教授對當前的研究進(jìn)展進(jìn)行總結,認為對細胞內變化也只是模糊了解,對代謝/酶通路的了解亦是知之甚少,對細胞特殊性幾乎一無(wú)所知。因此對于這些問(wèn)題的探索仍舊任重而道遠。希望未來(lái)能在防御及修復機制方面有更多的發(fā)現,從而實(shí)現糖尿病并發(fā)癥的緩解。
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