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2型糖尿病治療靶點(diǎn)知多少——胰島素敏感性篇

2018-11-12 來(lái)源:菲糖新動(dòng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:PPARα主要表達于肝臟、心臟和棕色脂肪組織,是脂肪酸轉運和氧化的調節劑,并在免疫反應(如糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的炎癥和血管形成)中發(fā)揮重要作用.

靶點(diǎn)1:過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)

原理

PPARα主要表達于肝臟、心臟和棕色脂肪組織,是脂肪酸轉運和氧化的調節劑,并在免疫反應(如糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的炎癥和血管形成)中發(fā)揮重要作用.

PPARγ主要負責生理學(xué)途徑的調節,包括調節全身脂質(zhì)代謝和增強胰島素敏感性,從而維持血糖穩態(tài)

代表藥物

PPARα激動(dòng)劑,如貝特類(lèi)(包括氯貝特、非諾貝特和吉非貝齊)

PPARγ激動(dòng)劑,噻唑烷二酮類(lèi)

不足與前景

若單獨使用,存在一些副作用,如體重增加、骨丟失、充血性心衰和膀胱癌等。PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑聯(lián)合應用,副作用減少,且可帶來(lái)血糖和血脂的雙重獲益

靶點(diǎn)2:成纖維細胞生長(cháng)因子21(FGF21)

原理

FGF21在骨骼肌中刺激葡萄糖攝取并減少脂質(zhì)含量,在肝臟中促進(jìn)脂肪酸氧化、減少脂質(zhì)含量、抑制生長(cháng)激素信號,在白色脂肪組織中減弱脂解作用、促進(jìn)葡萄糖攝取和脂聯(lián)素分泌,在棕色脂肪組織中刺激葡萄糖攝取及產(chǎn)熱,從而改善外周胰島素敏感性

FGF21可幫助維持正常胰島素分泌以及胰島細胞的生長(cháng)和正常功能

代表藥物

改良的FGF21藥物,如LY2405319、PF-05231023(Ⅰ期臨床研究階段)

不足和應用前景

臨床研究發(fā)現,皮下注射LY2405319或PF-05231023可顯著(zhù)改善血脂譜

小鼠實(shí)驗發(fā)現FGF21存在副作用,如抑制骨骼生長(cháng)和雌性小鼠的生育能力,但人體研究中尚無(wú)報道

靶點(diǎn)3:成纖維細胞生長(cháng)因子1(FGF1)

原理

外源性非促有絲分裂人FGF1(FGF1ΔNT)治療可增加骨骼肌胰島素依賴(lài)性葡萄糖攝取、抑制肝糖生成,且不會(huì )帶來(lái)體重增加、肝臟脂肪變性、骨丟失這些副作用

FGF1可通過(guò)增加β細胞分化而部分發(fā)揮抗糖尿病作用

代表藥物

FGF1ΔNT

不足和應用前景

僅少數FGF1類(lèi)似物可輕度降低成纖維細胞生長(cháng)因子受體1(FGFR1)的親和力,且缺乏關(guān)于非促有絲分裂作用的臨床試驗

靶點(diǎn)4:糖原合酶激酶-3(GSK-3)

原理

抑制GSK-3可增強胰島素敏感性

代表藥物

GSK-3抑制劑,如CT118637、CT98014

不足和應用前景

目前有關(guān)GSK-3在糖尿病中的研究,不及其在其他疾病中的研究豐富。在糖尿病治療中,尚無(wú)與GSK-3相似的成熟藥物,故GSK-3的臨床應用前景尚不確定

靶點(diǎn)5:蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)

原理

PTP1B是胰島素信號的重要負調節因子。在胰島素抵抗人群、肥胖和2型糖尿病嚙齒動(dòng)物模型中,PTP1B的表達及活性均增加

PTP1B還可降低瘦素信號,從而影響脂肪代謝、導致體重增加

代表藥物

PTP1B抑制劑,如化合物3e(噻唑烷二酮類(lèi)衍生物)、JTT-551和CCF06240

不足和應用前景

PTP1B抑制劑可顯著(zhù)增加胰島素敏感性、改善糖耐量,并抑制體重的增加

PTP1B的活性位點(diǎn)高度保守且帶有正電荷,因此有效PTP1B抑制劑的開(kāi)發(fā)受到細胞膜滲透性和選擇性的限制

GSK3和PTP1B對胰島素信號的影響

靶點(diǎn)6:腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)

原理

AMPK在細胞能量水平較低時(shí)被激活

AMPK被激活后,在骨骼肌和肝臟中可刺激葡萄糖攝取、脂肪酸氧化等,在脂肪組織中可刺激脂肪酸氧化,從而改善胰島素敏感性和葡萄糖穩態(tài)

代表藥物

間接激活AMPK的藥物,如二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)

暫無(wú)AMPK直接激活劑可用于臨床治療

不足和應用前景

AMPK激活可抑制蛋白質(zhì)合成,可能對老年患者有害

下一階段將進(jìn)一步研究新型AMPK激活策略或開(kāi)發(fā)AMPK直接激活劑

靶點(diǎn)7:Apelin

原理

Apelin表達于全身多個(gè)組織,且主要表達于骨骼肌和脂肪組織。在骨骼肌中,通過(guò)激活的AMPK改善胰島素抵抗、刺激葡萄糖利用;在脂肪組織中,降低游離脂肪酸水平、促進(jìn)能量消耗;在胰腺中,抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。通過(guò)上述作用,可增加肥胖或胰島素抵抗個(gè)體的胰島素敏感性。

Apelin還可對血管帶來(lái)潛在獲益

代表藥物

非肽類(lèi)Apelin受體激動(dòng)劑,如E339-3D6、MM07

不足和應用前景

E339-3D6、MM07可選擇性刺激血管擴張和收縮作用,從而改善2型糖尿病并發(fā)癥

目前Apelin受體激動(dòng)劑尚未進(jìn)入臨床研究階段,但Apelin/Apelin受體系統在2型糖尿病治療中仍是極具價(jià)值的靶點(diǎn)

靶點(diǎn)8:11β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶(11β-HSD1)

原理

11β-HSD1廣泛表達于肝臟和脂肪組織,主要促進(jìn)活性糖皮質(zhì)激素(GCs)的胞內再生。GCs的過(guò)度表達,通過(guò)阻斷GLUT4移位從而抑制外周組織中葡萄糖的攝取,并通過(guò)抑制胰腺β細胞胰島素分泌導致胰島素抵抗

代表藥物

11β-HSD1抑制劑,如BVT.2733、INCB-13739、MK-0916、MK-0736等(已進(jìn)入人體研究階段)

不足和應用前景

11β-HSD1抑制劑可降低血糖和體重,且不會(huì )導致低血糖,并可改善心血管疾病

有觀(guān)點(diǎn)認為11β-HSD1抑制劑的療效不及其他藥物,未來(lái)需對其開(kāi)展進(jìn)一步臨床評估

骨骼肌中11β-HSD1對胰島素抵抗的影響機制

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