全世界約有3億人患有支氣管哮喘，其中大部分患者經(jīng)過(guò)吸入糖皮質(zhì)激素和長(cháng)效β受體激動(dòng)劑的規范化治療后，其支氣管哮喘癥狀都控制良好，但仍有約5%~10%的患者經(jīng)規范治療后癥狀難以控制，這些患者即可能患有難治性哮喘。目前難治性哮喘的定義尚有極大爭議，美國胸科學(xué)會(huì )(ATS)最早于2000年首次使用“難治性”來(lái)描述此類(lèi)哮喘，為臨床工作提供了一些具有參考價(jià)值的診斷依據與治療標準。

　　難治性哮喘的發(fā)病機制

　　激素抵抗是難治性哮喘發(fā)病的重要原因之一，主要機制有:

　　1.激素受體異常：激素受體的基因突變可能造成受體的結構改變，結構的改變引起功能改變。激素受體的異常表現為受體數量減少及親和力下降。

　　2.炎癥機制異常：盡管難治性哮喘經(jīng)大劑量吸人激素治療，肺內仍有顯著(zhù)的嗜酸粒細胞增多和高水平的白細胞介素4等輔助性T細胞(Th)2細胞因子。這些細胞因子在高水平表達時(shí)具有對抗激素誘導嗜酸粒細胞凋亡的作用，是炎癥持續不消退。同時(shí)，對重度持續哮喘患者肺內細胞學(xué)的分析發(fā)現，患者體內中性粒細胞明顯增多。激素可減少中性粒細胞的凋亡，加重氣道的中性粒細胞性炎癥。故中性粒細胞增多也可能是哮喘難治的原因之一。

　　導致難止性哮喘的危險因素

　　1、患者治療依從性差是導致我國哮喘難以控制的最重要和最常見(jiàn)原因之一。

　　2、呼吸道感染：在兒童，哮喘或喘息與呼吸道病毒感染有關(guān)，呼吸道合胞病毒感染可能導致難治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原體和衣原體感染可能起一定作用。

　　3、上氣道病變：鼻炎、鼻竇炎、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征((OSAHS)在難治性哮喘患者中十分常見(jiàn)。

　　4、環(huán)境致喘因素：塵蜻、霉菌、花粉類(lèi)、嶂螂等昆蟲(chóng)類(lèi)、動(dòng)物皮毛和分泌物、雞蛋、牛奶、海產(chǎn)品、顆粒物((PM25)及煙霧等，隨著(zhù)空氣污染水平的上升，哮喘急診率和住院率升高。

　　5、藥源性：包括藥物過(guò)敏和藥物反應2種類(lèi)型。包括阿司匹林、青霉素、B2受體阻滯劑。抑制前列腺素合成的非街體類(lèi)抗炎藥((NSAID)和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)等。

　　6、胃食管反流(GRE)：GRE是指胃內容物通過(guò)食管下端括約肌頻繁地逆流到食管內引起一系列癥狀的臨床癥候群，普通人群的患病率為5%一10%a，哮喘患者人群的患病率為34%一89%。

　　7、社會(huì )和心理因素：情緒因素可以引起哮喘發(fā)作，而哮喘本身亦會(huì )引起消極情緒反應，不良的心理因素是導致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素。

　　8、煙霧暴露：吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治性哮喘的重要原因。吸煙使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現抵抗或反應降低，影響茶堿類(lèi)藥物的代謝。

　　難治性哮喘的診斷標準

　　在排除其他疾病或者去除其他導致哮喘急性加重的因素后，且治療依從性較好的情況下，患者具有以下特征的哮喘：

　　1、主要特征：需要持續或接近持續應用(每年半數以上時(shí)間)口服激素治療，需要應用大劑量吸人激素治療，才能達到輕中度哮喘控制水平。（大劑量吸入激素的標準為:丙酸倍氯米松>1260wg/d;布地奈德>1200wg/d;氟尼縮松和曲安奈德>1260wg/d;丙酸氟替卡松>880wg/d）。

　　2、次要特征：(1)每天除需要應用激素治療外，還需要使用長(cháng)效β受體激動(dòng)劑、茶堿或白三烯調節劑治療；(2)每天或接近每天需要使用短效β受體激動(dòng)劑緩解癥狀；(3)持續的氣流受限，第1秒用力呼氣容積(FEV,)占預計值百分比<80%;最大呼氣流量(PEF)日內變異率>20%；(4)每年急診就醫＞1次；(5)每年口服激素治療療程,3個(gè)；(6)口服或吸人激素劑量減少25%即導致哮喘惡化；(7)既往發(fā)生過(guò)瀕死與性哮喘事件。

　　難治性哮喘的治療

　　1、改善治療依從性及環(huán)境因素影響：難治性哮喘產(chǎn)生的一個(gè)重要因素就是患者治療依從性不高，因此，提高患者治療依從性可以為難治性哮喘的控制起到很好的促進(jìn)作用。另外，避免環(huán)境刺激、有效避免變應原、減少室內塵螨、不接觸帶毛動(dòng)物、植物花粉、和霉菌等等。戒煙也是預防難治性哮喘發(fā)生發(fā)展的重要手段。

　　2心理治療：對于部分存在精神障礙的難治性哮喘患者應進(jìn)行心理干預治療

　　3.藥物治療

　?。?）激素：難洽性哮喘患者常需要同時(shí)給予大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素和口服激素治療。一般來(lái)說(shuō)，哮喘患者吸人激素劑量愈大，抗炎作用愈強。常用的口服激素及推薦初始劑量:潑尼松龍片，每日30-40mg;甲潑尼龍片，每日24-32mg。當哮喘癥狀達到控制并維持一段時(shí)間后，逐漸減少口服激素劑量并定期通過(guò)哮喘控制測試((AC1}和肺功能測定等監測哮喘控制水平。對于激素依賴(lài)性哮喘患者，應確定最低維持劑量，長(cháng)期口服治療。

　?。?）短效β受體激動(dòng)劑：吸人短效β受體激動(dòng)劑可以迅速緩解哮喘癥狀，對短效β受體激動(dòng)劑的需要量是評定哮喘嚴重程度的指標之一。

　?。?）長(cháng)效β受體激動(dòng)劑：長(cháng)效β受體激動(dòng)劑(LABA)和中、高劑量吸入激素在中至重度哮喘的治療中具有互補和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預防哮喘的急性加重，因此長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和大劑量吸入激素的聯(lián)合治療應用于難治性哮喘是必要的。不可長(cháng)期單獨應用長(cháng)效β受體激動(dòng)劑，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率。

　?。?）茶堿類(lèi)藥物：對于哮喘患者，茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調節作用，但該藥在難治性哮喘中的作用尚不清楚。有文獻報道，對已給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的

　?。?）白三烯調節劑：加用白三烯調節劑對于已經(jīng)吸人激素(無(wú)論口服激素與否)的哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果。中重度哮喘患者口服白三烯受體拮抗劑可減少吸入性激素的劑量。聯(lián)合應用白三烯調節劑和吸入激素對于已經(jīng)給予大劑量吸入激素或口服激素治療無(wú)效的難治性哮喘是必要的

　?。?）抗IgE單克隆抗體：多項臨床研究結果表明，可以顯著(zhù)地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率。因此，從2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一。

　?。?）免疫抑制劑、抗代謝藥和可節減激素的藥物：通過(guò)安慰劑對照的隨機雙盲試驗結果證實(shí)，甲氨蝶吟和環(huán)抱素A可以顯著(zhù)減少口服激素依賴(lài)性哮喘患者口服激素的劑量。靜脈注射免疫球蛋白(特別是對兒童哮喘患者)、氨苯礬、秋水仙堿等。由于尚無(wú)高級別循證醫學(xué)研究證據，上述藥物的療效和安全性尚不明確，不宜常規使用。