支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是由多種細胞和細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，隨著(zhù)病程的延長(cháng)和進(jìn)展，氣道可產(chǎn)生不可逆性縮窄和重塑。與成人相比，兒童呼吸道和肺的發(fā)育尚未完全成熟，對空氣污染物的敏感性較高，是哮喘的高發(fā)人群。歐洲的一項大樣本調查表明[1]，全部哮喘病例中，14%可歸因于高車(chē)流量交通道路的暴露；若假設交通相關(guān)空氣污染暴露與哮喘存在因果關(guān)系，則有15%哮喘癥狀發(fā)作是由空氣污染暴露引起的。我國的調查顯示[2]，與2000年相比，近10年我國兒童哮喘累計患病率增加52、8%、現患率增加50、6%。城市化進(jìn)程加快、工業(yè)快速發(fā)展、生活方式改變等加劇了空氣污染，與兒童哮喘發(fā)病的增加有關(guān)[3]。我國近年空氣污染嚴重，其不良健康效應在世界范圍內受到關(guān)注，空氣污染對兒童哮喘的不良效應必須引起重視。

　　一、主要空氣污染物及我國空氣污染現狀

　　1．主要空氣污染物：

　　空氣污染物種類(lèi)繁多，根據其物理性質(zhì)可分為空氣顆粒物(PM)和氣態(tài)污染物。PM是漂浮在空氣中固態(tài)和液態(tài)顆粒的混合物。和人體健康密切相關(guān)的是空氣動(dòng)力學(xué)直徑<10μm的PM，統稱(chēng)為可吸入顆粒物(PM10)，后者根據其粒徑不同又分為粗顆粒物(PM10－2、5,2、5μm≤粒徑<10μm)、細顆粒物(PM2、5,粒徑<2、5μm)和超細顆粒物(UFPs，粒徑<0、1μm)，其中PM2、5活性強、易附帶有毒物質(zhì)、輸送距離遠，可沉積在細支氣管和肺泡[4]，部分進(jìn)入血液循環(huán)，對人體健康危害更大。UFPs粒徑小、數量多、肺部沉積率高，目前對其健康危害的研究尚不多[5]。氣態(tài)污染物包括一氧化碳(CO)、二氧化氮(NO2)、二氧化硫(SO2)和臭氧(O3)等。O3是氮氧化物和揮發(fā)性有機化合物在紫外線(xiàn)作用下經(jīng)光化學(xué)反應生成的次生污染物，是不良健康效應的主要組分之一。

　　2．我國空氣污染現狀：

　　我國是世界上空氣污染最嚴重的國家之一[6]。2004至2005年北京大氣PM2、5日均濃度60～103μg/m3；2012至2013年北京霧霾高峰期間PM2、5日均濃度最高為312μg/m3。2005至2008年北京、上海、廣州等8個(gè)城市PM10、SO2和NO2的日均濃度分別為52～139、16～84和37～67μg/m3[7]，2013年上海PM10、SO2、NO2的年均濃度分別為87、7、23、6和48、4μg/m3[8]。上述空氣污染物濃度多不同程度超過(guò)我國2012年新修訂的環(huán)境空氣質(zhì)量標準[9]。

　　2010年1項統計顯示[10]，全球家庭木柴、煤等固體燃料的使用率為42%，農村家庭為76%。包括我國在內的許多發(fā)展中國家由于大量使用固體燃料且室內通風(fēng)不良，室內PM10水平大大高于室外，可達10000～20000μg/m3[11]。馬亞楠等[12]的觀(guān)察顯示，由于冬季采暖及室內通風(fēng)不良，我國東北沈陽(yáng)等地區室內空氣污染較為嚴重。Seow等[13]對云南省宣威市的觀(guān)察也顯示，燃燒固體燃料烹飪時(shí)，有通風(fēng)排氣室內PM10水平為710μg/m3、未通風(fēng)排氣可達2080μg/m3。

　　二、空氣污染對兒童哮喘的影響

　　1．室外空氣污染的影響：

　　Pan等[14]回顧了2000至2009年中國臺灣地區兒童哮喘發(fā)病和空氣污染情況，顯示對應于空氣CO水平由低到高的4個(gè)四分位數，0～18歲哮喘患兒住院相對危險性的優(yōu)勢比(OR)分別為1、00、1、70、1、92和1、86；與不同污染物濃度的最低四分位數相比，CO、NO2和PM10最高四分位數對應的患兒就診校正后OR分別為1、10、1、10和1、12。Barnett等[15]采用病例交叉和隨機薈萃分析法評估室外空氣污染暴露與兒童呼吸系統疾病發(fā)病的關(guān)系，發(fā)現以氣象、季節、其他污染物校正后，PM10、PM2、5、NO2、SO2暴露與兒童哮喘住院率升高有關(guān)，其中24hNO2升高5、1ppb對應于5～14歲兒童哮喘住院率升高6%。牟喆等[16]分析了2009至2010年3～14歲兒童PM10、PM2、5、NO2、SO2和O3暴露對上海市3家兒科醫院就診人次的影響，結果顯示，PM10、PM2、5、NO2、SO2每升高10μg/m3，就診人次分別增加0、69%(95%可信區間：0、27%～1、10%,P＝0、001)、0、78%(95%可信區間：0、16%～1、40%,P＝0、014)、1、49%(95%可信區間：2、72%～4、94%,P<0、001)和1、73%(95%可信區間：0、70%～2、76%,P＝0、001)；O3每升高10ppb，就診人次增加3、83%(95%可信區間：2、70%～4、94%,P<0、001)。這些研究表明空氣污染物暴露與哮喘患兒就診、住院率的升高有關(guān)。

　　哮喘兒童室外PM10－2、5短期暴露與哮喘癥狀發(fā)作有關(guān)，尤其在一些過(guò)敏原致敏的兒童[17]；PM長(cháng)期暴露與兒童呼吸道高氧化應激、小氣道功能下降相關(guān)[18]。居住于主干道旁可使兒童喘鳴和持續咳嗽發(fā)生的危險性增高[19]。

　　妊娠期PM暴露與子代哮喘的發(fā)生與加重有關(guān)[20]。Manners等[21]的研究顯示，幼鼠出生前柴油機尾氣顆粒物(DEP)反復暴露，出生后對過(guò)敏原卵白蛋白的敏感性增高，出現血清IgE滴度升高、支氣管上皮細胞炎癥和氣道高反應等典型的哮喘生物學(xué)特征，提示宮內DEP暴露可導致子代哮喘易感性增加。Reiprich等[22]的研究表明，脂多糖對子代哮喘具有保護作用，孕期DEP和霉菌毒素聯(lián)合暴露可減弱脂多糖對哮喘的保護作用，使出生后幼鼠的氣道嗜酸性粒細胞炎癥反應和氣道高反應性進(jìn)一步加重，抗原特異性IgE水平升高。

　　2．室內空氣污染的影響：

　　室內空氣污染相對較重，且兒童(特別是嬰幼兒)在室內逗留的時(shí)間比室外長(cháng)，室內空氣污染對兒童哮喘的潛在影響可能更大。Kurmi等[23]針對4項相關(guān)研究報道進(jìn)行薈萃分析，結果顯示室內空氣污染暴露使兒童哮喘患病風(fēng)險成倍增加(OR：1、96,95%置信區間：1、29～2、99)。Epton等[24]發(fā)現木柴燃燒煙霧暴露與哮喘患兒1s用力呼氣容積(FEV1)晝夜差異性、清晨FEV1值、夜間呼氣流速峰值變化顯著(zhù)相關(guān)，正常兒童這些指標無(wú)明顯變化，提示木柴燃燒煙霧暴露可加重哮喘兒童的癥狀。孫鳳英等[25]的調查發(fā)現，不同目的燃煤所致室內空氣污染均可使兒童哮喘危險性增加，用于取暖增加50%、用于烹飪(無(wú)通風(fēng)排氣時(shí))則增加60%。

　　煙草煙霧是室內空氣污染的重要來(lái)源之一。煙霧中一些污染物可在室內環(huán)境和物體表面滯留數周至數月。嬰幼兒由于喜歡爬行、嘗食異物而更易暴露于煙草煙霧。研究發(fā)現[26]，居住在市中心的哮喘兒童，60%以上有過(guò)煙草煙霧暴露，他們的母親中吸煙者超過(guò)69%。蘇格蘭的1項調查顯示[27]，室內公共場(chǎng)所禁煙前兒童哮喘住院率每年升高5、2%，禁煙后每年下降18、2%。有研究持續2年通過(guò)問(wèn)卷調查4089名新生兒父母，評估母親妊娠期吸煙對子代兒童哮喘的影響。結果顯示，妊娠期吸煙者子代嬰幼兒反復喘息和診斷哮喘的危險性均升高，還可導致子代哮喘患兒布地奈德療效降低，使氣道反應性改善的程度降低26%[28]。上述研究均提示，煙草煙霧宮內暴露是出生后嬰幼兒反復喘息、罹患哮喘的危險因素。

　　三、空氣污染對兒童哮喘的影響機制

　　1．免疫－炎癥反應：

　　單卵雙胎、雙卵雙胎的哮喘遺傳學(xué)研究和其他相關(guān)研究均提示，支氣管哮喘源于個(gè)體遺傳特性與外界環(huán)境暴露相互作用引起的免疫功能紊亂。胚胎期環(huán)境毒性物質(zhì)暴露即可對個(gè)體出生后的哮喘發(fā)病產(chǎn)生影響。出生前PM暴露可干擾胎鼠免疫系統的正常發(fā)育，誘導輔助性T細胞1(Th1)/輔助性T細胞2(Th2)分化的特異性轉錄因子GATA－3和T－bet基因表達異常，導致免疫功能紊亂[29]。調節性T細胞(Treg)可抑制過(guò)敏原暴露后免疫應答通路的激活和IgE生成，居住點(diǎn)離污染區域較近的兒童Treg功能受損、轉錄因子Foxp3甲基化水平增高，導致哮喘發(fā)病率增加[30]。

　　Saunders等[31]的研究顯示，小鼠PM暴露后出現氣道高反應和以嗜酸粒細胞、中性粒細胞浸潤為主的炎癥反應，肺組織CD4＋T細胞募集，Th2細胞因子白細胞介素－4、白細胞介素－5、白細胞介素－13和Th17細胞因子白細胞介素－17A、白細胞介素－F分泌均增加。出生前煙草煙霧暴露可導致出生后幼鼠氣道高反應性和以Th2為主的免疫應答，與IL－4/STAT6信號通路激活和轉錄因子GATA－3表達上調有關(guān)[32]。50ppmSO2短暫暴露可引發(fā)中性粒細胞浸潤為主的氣道急性炎癥反應，出現纖毛細胞脫落、支氣管上皮細胞受損和功能障礙[33]。在過(guò)敏原反復致敏的基礎上，SO2暴露可加重氣道慢性過(guò)敏性炎癥反應，誘發(fā)氣道重塑。

　　2．氧化應激：

　　Wang等[34]觀(guān)察了孕鼠暴露于環(huán)境持久性自由基2－單氯酚(MCP230)和仔鼠哮喘的關(guān)系，發(fā)現MCP230暴露組孕鼠血清中的氧化應激水平標志物8－異前列腺素含量升高，仔鼠出生后呈現氣道高反應性、Treg細胞抑制，提示孕鼠MCP230暴露導致子代哮喘易感性的升高與氧化應激機制相關(guān)。核因子相關(guān)因子2是參與抗氧化基因表達調控的重要因子。小鼠核因子相關(guān)因子2基因敲除實(shí)驗提示，DEP暴露導致的過(guò)敏性哮喘與氧化應激機制有關(guān)[35]。Noakes等[36]以F2－異前列腺素評估嬰兒脂質(zhì)過(guò)氧化水平，發(fā)現吸煙母親出生嬰兒的尿液中，F2－異前列腺素和尼古丁主要代謝產(chǎn)物可替寧水平顯著(zhù)增高，兩者呈正相關(guān)，提示煙草煙霧宮內暴露可破壞出生后機體氧化/抗氧化的平衡，導致機體出現氧化應激，使哮喘發(fā)生風(fēng)險增加。

　　3．調控基因的表觀(guān)遺傳學(xué)改變：

　　表觀(guān)遺傳修飾在環(huán)境和遺傳之間起重要調控作用，DNA甲基化、組蛋白修飾是與哮喘相關(guān)的常見(jiàn)表觀(guān)遺傳學(xué)調控機制[37]?？諝馕廴疚锉┞犊烧T導FoxP3基因位點(diǎn)高度甲基化，導致Treg細胞出現分化和功能障礙，使哮喘發(fā)病率增加、病情加重[38]。Perera等[39]發(fā)現機動(dòng)車(chē)排放相關(guān)的多環(huán)芳烴暴露與臍帶血白細胞ACSL3基因CpG片段甲基化水平有關(guān)，后者又與兒童哮喘發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。組蛋白去乙?；复呋M蛋白去乙?；磻?，使染色質(zhì)凝聚，導致轉錄沉默。小鼠煙草煙霧暴露后去乙?；福?表達水平顯著(zhù)下降，與哮喘發(fā)病的易感性有關(guān)。

　　當前我國空氣污染不容樂(lè )觀(guān)，兒童哮喘和過(guò)敏性疾病的發(fā)病率明顯增加[40]；加之我國空氣質(zhì)量難以在短期內得到徹底改善，空氣污染物成分十分復雜，主要毒性成分對兒童哮喘的影響及其作用機制均未明了，因此加強我國空氣污染對兒童哮喘影響的研究是十分重要的。