全球大約有3億哮喘患者，哮喘會(huì )降低兒童和成人患者生活質(zhì)量。2016年中，哮喘研究取得了長(cháng)足的進(jìn)步。TheLancet雜志近期對2016年中哮喘研究取得的重大進(jìn)步進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。

　　哮喘在生命早期的發(fā)展機制

　　嬰兒和兒童期即可出現哮喘喘息癥狀的頻繁發(fā)作，因此哮喘在生命早期的發(fā)展機制相當復雜。Stein和其同事評估了阿曼門(mén)諾派和哈特派兒童生命早期過(guò)敏原暴露與哮喘發(fā)展的關(guān)系。阿曼門(mén)諾派和哈特派是相對獨立的宗教群體。

　　阿曼門(mén)諾派崇尚傳統的農耕操作，因此阿曼門(mén)諾派教徒接觸環(huán)境變應原的機率也顯著(zhù)增加。研究人員證實(shí)：相比哈特派教徒，阿曼門(mén)諾派教徒家庭中的粉塵過(guò)敏原水平更高。但是，阿曼門(mén)諾派兒童哮喘的發(fā)病率只有哈特派兒童的1/4。

　　這一研究結果提示：生命早期暴露于過(guò)敏原會(huì )觸發(fā)針對炎癥細胞、基因和細胞因子的抑制作用，因此阻止了氣道高反應性的發(fā)生。這個(gè)研究支持了哮喘的衛生假說(shuō)，即：生命早期暴露于過(guò)敏原可對炎癥通路起到抑制作用，而這一點(diǎn)對于哮喘的發(fā)生發(fā)展起著(zhù)關(guān)鍵的作用。

　　產(chǎn)前維生素D與哮喘發(fā)展

　　近期有研究評估了產(chǎn)前補充維生素和哮喘發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。在產(chǎn)前維生素D減量（VDAART）研究中，研究人員將懷有高危新生兒的孕婦隨機分配至大劑量維生素D組（4400IU）和小劑量維生素D組（400IU）。

　　研究發(fā)現，隨訪(fǎng)至新生兒出生后3年時(shí)，大劑量維生素D組新生兒和小劑量維生素D組新生兒的哮喘發(fā)生率并無(wú)顯著(zhù)差異。這個(gè)研究可能在試驗設計上有所缺陷。因此需進(jìn)一步研究明確維生素D在生命早期免疫調節機制中發(fā)揮的作用。

　　兒童期哮喘和COPD

　　兒童哮喘管理計劃（CAMP）研究是針對兒童期哮喘和成年早期進(jìn)展為COPD相關(guān)性所進(jìn)行的一個(gè)長(cháng)期隨訪(fǎng)性研究。研究發(fā)現，大多數受試者可以在25歲時(shí)達到其用力呼氣量峰值（包括第一秒用力呼氣量FEV1），25歲后肺功能出現逐步下降。

　　McGeachie和其同事隨訪(fǎng)了研究受試者超過(guò)20年。研究發(fā)現，那些出現肺功能下降的受試者（不論有無(wú)早期下降）在30歲時(shí)往往會(huì )進(jìn)展為COPD2期或3期（GOLD標準）。這一研究結果指出，兒童期哮喘確實(shí)參與了生命后期COPD的進(jìn)展。

　　GINA指南更新

　　2016年，全球哮喘防治倡議（GINA）更新了指南。GINA新指南推薦：對于哮喘控制不理想的重度嗜酸性粒細胞型哮喘患者（需要積極哮喘治療，第5級治療）可考慮使用新型抗白介素-6制劑，美泊利單抗（mepolizumab）。

　　指南推薦：對于難治性、中重度過(guò)敏性哮喘患者，可考慮使用奧馬珠單抗（omalizumab）。對于需要第5級治療的哮喘患者，也可考慮給予噻托溴銨或接受支氣管熱成型術(shù)。

　　指南建議：對于穩定期哮喘患者，可給予吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）降階梯治療。幸運的是，目前對于GINA4級和5級患者，治療的選擇正不斷增多。

　　LABA+ICS聯(lián)合使用

　　2016年，有研究評估了長(cháng)效β受體激動(dòng)劑（LABA）的安全性。2個(gè)研究證實(shí)：LABA聯(lián)合ICS使用對于哮喘患者是安全的。研究比較了ICS+LABA聯(lián)合使用（氟替卡松+沙美特羅和布地奈德+福莫特羅）與ICS單藥治療對于重癥哮喘相關(guān)不良事件的影響（死亡、插管或由于哮喘導致的住院）。

　　兩個(gè)研究都證實(shí)：相比單獨使用ICS，聯(lián)合治療不會(huì )增加哮喘相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率，聯(lián)合治療可降低哮喘急性加重發(fā)病率。這些研究再次證實(shí)了這些哮喘常見(jiàn)藥物的安全性及療效。

　　重癥嗜酸性粒細胞型哮喘治療

　　2016年，數個(gè)針對重癥嗜酸性粒細胞型哮喘的新型生物療法問(wèn)世。一直以來(lái)，嗜酸性粒細胞都被認為是潛在的藥物治療靶點(diǎn)，因為嗜酸性粒細胞會(huì )促進(jìn)氣道炎癥和損失的發(fā)生。此外，嗜酸性粒細胞型哮喘患者哮喘控制往往不理想，哮喘急性加重風(fēng)險極高。

　　Mesnil和其同事的研究發(fā)現：嗜酸性粒細胞型哮喘并不完全相同。Mesnil等在研究中將嗜酸性粒細胞分為兩類(lèi)：常駐嗜酸性粒細胞（residenteosinophil）和募集炎癥性嗜酸性粒細胞（recruitedinflammatoryeosinophil）。

　　研究發(fā)現，當將老鼠暴露在過(guò)敏原時(shí)，常駐嗜酸性粒細胞的數量沒(méi)有發(fā)生改變，但募集炎癥性嗜酸性粒細胞的數量顯著(zhù)增多。此外，當常駐嗜酸性粒細胞缺失時(shí)，過(guò)敏原暴露導致的輔助性T細胞2（Th2）反應顯著(zhù)增加。抑制募集炎癥性嗜酸性粒細胞，同時(shí)不破壞常駐嗜酸性粒細胞可能是潛在的藥物治療目標。

　　2016年3月，美國食品藥品管理局（FDA）批準了reslizumab的上市，reslizumab可用于年齡≥18歲、重癥難治性哮喘和嗜酸性粒細胞型哮喘患者中。Reslizumab也成為第二個(gè)獲準上市的抗白介素-5制劑（第一個(gè)為美泊利單抗mepolizumab）。

　　第三個(gè)抗白介素-5抑制劑benralizumab目前正在進(jìn)行臨床試驗（CALIMA和SIROCCO研究）。研究針對那些使用了ICS+LABA吸入劑治療后、哮喘控制仍不理想的嗜酸性粒細胞型哮喘患者（血嗜酸性粒細胞數量>300細胞/μL），給予每4周或每8周皮下注射benralizumab一次。

　　研究發(fā)現，相比安慰劑組，兩組試驗者（每4周或每8周注射1次）的哮喘年急性加重發(fā)病率都有所下降。此外，兩組試驗組受試者的FEV1水平均有所改善。這些研究數據提示：一旦嗜酸性粒細胞炎癥得到了控制，抗白介素-5治療頻率可適當降低。

　　抗白介素藥物靶向治療

　　除了針對嗜酸性炎癥的生物療法，2016年中抗白介素-4藥物靶向治療也已面世。Dupilumab是一種針對白介素-4α受體的抗體，可同時(shí)抑制白介素-4和白介素-13通路，繼而打斷2型炎癥通路。

　　對于那些使用了中大劑量ICS+LABA治療后、哮喘控制仍不理想的患者，研究發(fā)現使用dupilumab治療后，FEV1水平顯著(zhù)改善，哮喘急性加重發(fā)病率也有所下降。這一改善情況即可發(fā)生在嗜酸性粒細胞型哮喘患者中，也可發(fā)生在非嗜酸性粒細胞型哮喘患者中。

　　這說(shuō)明：相比目前的單克隆哮喘藥物，這一新藥可使用的哮喘人群更廣。

　　但是令人吃驚的是，白介素-13選擇性抗體（如：lebrikizumab）并不能改善FEV1水平，也不能持續減少哮喘急性加重發(fā)病率。但是這個(gè)研究并未納入有哮喘急性加重表型患者，而這一人群可能才是這一生物療法的有效靶向人群。

　　避免哮喘患者急性加重

　　盡管目前針對重癥哮喘患者的整體治療取得了長(cháng)足的進(jìn)步，但是對于如何避免哮喘患者急性加重仍知之甚少。Rupani及其同事探討了：病毒感染、干擾素反應缺陷和哮喘急性加重之間的相關(guān)性。研究評估了哮喘和非哮喘患者肺泡灌洗液中的巨噬細胞情況。

　　研究發(fā)現：哮喘患者存在miRNA干擾現象，這會(huì )降低肺泡巨噬細胞中Toll樣受體-7的反應，導致針對病毒的干擾素產(chǎn)生不足。但是仍需進(jìn)一步研究明確相關(guān)機制，了解有無(wú)逆轉患者病程可能。

　　2016年中，我們在理解生命早期哮喘發(fā)病機制方面取得了長(cháng)足的進(jìn)步。新的研究再一次證實(shí)了傳統療法（如：LABA）的有效性及安全性。新的生物療法進(jìn)一步拓展了針對特定表型難治性重癥哮喘患者可供選擇的藥物范圍。