在多數兒童哮喘中，吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）被認為是主要的、有效的治療方法。然而，對于那些低到中等劑量ICS很難控制的兒童來(lái)說(shuō)，很少有可供選擇的方法。

　　醫生和家長(cháng)往往不愿意增加ICS的劑量因為其全身副作用，有時(shí)即使使用了最大劑量的治療，有些病人仍然還是會(huì )有持續的癥狀。

　　噻托溴銨是一種長(cháng)效吸入抗膽堿能劑，其以高親和力結合位于氣道平滑肌的毒蕈堿受體。毒蕈堿M3受體亞型被認為是主要的粘液分泌和支氣管收縮的調節中介。

　　噻托溴銨減少粘液產(chǎn)生，通過(guò)抑制平滑肌收縮使得支氣管擴張。噻托溴銨在哮喘的動(dòng)物模型中的研究表現出一些額外的益處，包括抑制氣道重塑和減少炎癥。

　　噻托溴銨治療成年人哮喘中，表現出來(lái)一些有利之處，但是，長(cháng)期影響尚未完全確定。在兒童的哮喘中沒(méi)有可用數據。在成年人單吸入類(lèi)固醇中加入噻托溴銨相當于增加了一個(gè)長(cháng)效β受體激動(dòng)劑（LABA），且優(yōu)于ICS劑量的兩倍。

　　患者在高劑量ICS和LABA依舊出現不受控制的癥狀，但是給予噻托溴銨后可用看到明顯的改善。

　　最近ClinicalPediatrics發(fā)表的一項研究顯示，噻托溴銨在患有感染后閉塞性細支氣管炎的患兒中具有潛在好處。

　　這是第一次在經(jīng)醫生診斷的哮喘或者慢性咳嗽的病人中應用噻托溴銨，并且這部分病人對支氣管擴張劑和吸入性類(lèi)固醇藥物不敏感。這些慢性咳嗽患者并不伴有全身性疾病，如囊性纖維化或免疫缺陷。

　　病例1

　　7歲男孩，4年的哮喘和過(guò)敏病史，癥狀呈持續性。他曾嘗試了多種藥物，目前使用的是布地奈德/福莫特羅、孟魯司特5毫克（每日）和沙丁胺醇；患者的過(guò)敏癥狀是可以控制住的。

　　患者表現為持續咳嗽，并且每周在運動(dòng)時(shí)需要使用沙丁胺醇；其日?；顒?dòng)受到限制也不能上學(xué)?；颊咴?jīng)在過(guò)去的一年中接受過(guò)8個(gè)療程的潑尼松治療和住院1次。

　　噻托溴銨加入到了他的日常方案中。1個(gè)月后，其運動(dòng)耐力明顯改善，肺功能檢查顯示第1秒用力呼氣量（FEV1）從1、54L提升到1、58L。

　　在接下來(lái)的一個(gè)月，患者停掉LABA但繼續服用氟替卡松以及孟魯司特。在接下來(lái)的一年，他需要口服類(lèi)固醇比一年前已經(jīng)減少了50％?；颊卟蝗ド险n的次數大大減少的同時(shí)也不再需要住院治療。

　　在隨后的兩年當中，使用強的松治療了2個(gè)療程，不再需要住院治療?；颊邔︵缤袖邃@反應很好，最近3年沒(méi)有任何顯著(zhù)的副作用。

　　病例2

　　9歲女孩，有著(zhù)4年的中度持續性哮喘，使用LABA/ICS組合療法，患者在5歲時(shí)由乙酰膽堿診斷試驗陽(yáng)性診斷為哮喘?；颊咦畛醯木S持治療包括莫米松/福莫特羅200微克/5微克和孟魯司特。由于患者表現出嚴重抑郁癥的跡象，繼而停掉了孟魯司特。

　　患者的線(xiàn)性增長(cháng)一直在下降，從50到15個(gè)百分點(diǎn)，這似乎與ICS維持治療開(kāi)始的時(shí)間是一致的。

　　患者的內分泌檢查都為負值，除了較低的皮質(zhì)醇，這與吸入糖皮質(zhì)激素抑制內源性下丘腦–垂體-腎上腺軸相關(guān)。其哮喘癥狀經(jīng)過(guò)數月的莫米松/福莫特羅治療得到了較好的控制。

　　因此停掉了LABA，ICS的劑量也減少，給予噻托溴銨，另外再加低劑量ICS，3個(gè)月后，給予低劑量ICS和噻托溴銨，患者FEV1提高了5％。使用該方案1年后，患者的哮喘得到了很好的控制，病情未加重，患者已恢復正常生長(cháng)。

　　病例3

　　16歲女性，因慢性咳嗽就診?；颊哌^(guò)去3年中每天都會(huì )咳嗽，并且運動(dòng)量受到了限制?；颊叩目人园Y狀對支氣管擴張劑、類(lèi)固醇或與LABA合用、或口服類(lèi)固醇都沒(méi)有效果。

　　曾經(jīng)使用抗生素治療過(guò)幾次，包括頭孢地尼和阿莫西林/克拉維酸，但是都沒(méi)有好轉。

　　患者對塵螨、蟑螂和楓樹(shù)過(guò)敏，使用西替利嗪或者對環(huán)境進(jìn)行改善，咳嗽并沒(méi)有得到控制。肺部檢查可聽(tīng)到彌散性的哮鳴音，但是心臟檢查正常，患者無(wú)杵狀指。

　　其拒絕進(jìn)行支氣管鏡檢查，給予噻托溴銨每天一次。1個(gè)月后，患者日常癥狀得到明顯改善，未再咳嗽，日常運動(dòng)不再受到限制。停用噻托溴銨后一周內還是會(huì )再次咳嗽，在重新服藥后，患者癥狀消失。

　　討論

　　兒童和成人患者治療方面面臨著(zhù)不同的困難。如果使用得當，ICS通常是安全的并且具有良好耐受，不過(guò)ICS具有一些風(fēng)險，比如發(fā)育遲緩、下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制和行為障礙。

　　另一種可替代的治療——類(lèi)固醇也并非是沒(méi)有風(fēng)險的。白三烯調節劑可以導致神經(jīng)精神的不良影響，臨床醫生在聯(lián)合LABA治療時(shí)候，會(huì )比較謹慎的選擇，這是由于單使用LABA藥物會(huì )增加哮喘有關(guān)的死亡。

　　短效抗膽堿能藥像溴化異丙托品是安全的，但這只是在治療急性哮喘的時(shí)候被證明是有效的。

　　現在可確定噻托溴銨可以在3個(gè)不同的患者人群中受益：已維持最大藥物劑量治療無(wú)效/效果差的氣喘患者；使用高劑量吸入性類(lèi)固醇引起明顯副作用的患者；以過(guò)多支氣管黏液為主要癥狀且表現為慢性咳嗽的患者。

　　基于成人文獻的報道，我們最初認為對于持續性哮喘的兒童患者也會(huì )從噻托溴銨治療中受益，此外我們認為如果有與感染或全身性疾病無(wú)關(guān)的持續性咳嗽也將受益，因為介導粘液分泌的主要是M3受體。

　　幾乎一半的患者使用噻托溴銨能夠降低ICS的劑量或不再合并使用LABA。這一點(diǎn)在兒童患者中尤其重要，因為考慮到類(lèi)固醇會(huì )抑制生長(cháng)發(fā)育，較早使用其他藥物，如噻托溴銨可改善癥狀，并降低總體發(fā)病率，這在這些病人中是可以經(jīng)常觀(guān)察到的。

　　我們研究了一個(gè)特定的患者人群：兒童呼吸科門(mén)診患者，因此并不能推斷我們的研究結果會(huì )適用于所有兒童患者。

　　噻托溴銨僅限用于干粉吸入器，在吸藥輔助器中使用困難要大的多?；颊叩囊缽男詻](méi)有進(jìn)行測定；然而，考慮到噻托溴銨每日吸入一次比起ICS一日兩次，可能會(huì )更好點(diǎn)。

　　該研究未測定所有患者的肺功能，因為有些患者的治療是在無(wú)肺功能檢查的診所里進(jìn)行的。在評估患者的癥狀持續性時(shí)，需注意的一點(diǎn)是，有著(zhù)持續性咳嗽的病人的其他診斷可能提示其他的病因，可能噻托溴銨的治療對這些情況的治療并不有效。

　　總之，噻托溴銨似乎在不受控制哮喘或持續性咳嗽的兒童患者中有著(zhù)很好的耐受性，并且可以考慮替代高劑量ICS或LABA。

　　這項研究顯示半數以上的患者，在經(jīng)過(guò)2周的治療后咳嗽、喘息或勞力性呼吸困難具有主觀(guān)性改善，而且幾乎有一半在他們的肺功能檢查提示有所改善。

　　對于觀(guān)察到的這些變化需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗來(lái)量化，并且確定其在兒童治療中的有效性和長(cháng)期安全性。