支氣管熱成形術(shù)治療支氣管哮喘研究進(jìn)展

　　支氣管熱成形術(shù)（bronchialthermoplasty，BT）是一項新的具有較高安全性的支氣管鏡下治療技術(shù)，具有顯著(zhù)減少氣道平滑?。╝irwaysmoothmuscle，ASM）、降低ASM收縮力[1-5]、改善支氣管哮喘（哮喘）控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等效果[6-9]。我國于2014年正式批準將該技術(shù)用于治療重癥哮喘，其療效與安全性正逐漸被越來(lái)越多的研究所證實(shí)[10-13]。本文就BT在哮喘中的應用及其研究進(jìn)展綜述如下。

　　一、BT的作用機制

　　哮喘是一種以可逆性氣流受限為特征的常見(jiàn)呼吸系統疾病，與氣道慢性炎癥、氣道高反應性和氣道重塑有關(guān)。ASM是支氣管收縮的效應器，由于炎癥的刺激和哮喘發(fā)作時(shí)ASM反復痙攣等原因，ASM數量增多、體積增大、收縮力增強，可導致氣道口徑縮小、氣流受限程度加重，部分氣流受限甚至變?yōu)椴豢赡嫘?。ASM增生程度與哮喘嚴重程度呈正相關(guān)[4，14-16]。

　　有研究結果顯示ASM缺失并不導致生理缺陷，故推測其無(wú)重要生理功能，反而在哮喘等疾病中主要起病理性作用，有學(xué)者提出如果將ASM去除，那么其所致疾病可能被治愈而不導致其他明顯生理改變[17-18]。

　　BT是一種通過(guò)特殊導管電極在指定部位釋放射頻能量的技術(shù)。射頻能量轉換為熱能作用于細胞，可導致細胞膜溶解、蛋白變性、水分蒸發(fā)及組織凝固性變性壞死。通過(guò)嚴格控制接觸部位、溫度、時(shí)間及能量等參數，可造成特定部位氣道壁上皮細胞脫落、腺體損傷以及ASM凝固性變性壞死，一段時(shí)間后，上皮細胞和腺體可修復再生，而ASM退化、消失或被成纖維細胞取代[1-2]，從而達到治療哮喘的目的。

　　二、BT相關(guān)研究

　　1.動(dòng)物實(shí)驗及體外實(shí)驗：最早的BT動(dòng)物實(shí)驗由Danek等[1]開(kāi)展，發(fā)現以65℃及75℃燒灼犬氣道壁可有效減少ASM，且氣道反應性隨ASM減少而下降，效果穩定維持3年。Brown等[2]通過(guò)燒灼犬氣道再次驗證BT后氣道反應性下降，并觀(guān)察到氣道管徑輕度增加，而肺順應性無(wú)明顯改變。Cox等在肺癌患者肺葉病理切片中也觀(guān)察到了BT后ASM的減少[4，19]。通過(guò)這些實(shí)驗，研究者們逐漸認識到BT具有有效減少ASM的作用。

　　隨后Dyrda等[20]用不同溫度燒灼牛氣道壁，發(fā)現55℃及以上溫度燒灼后氣道收縮能力受到明顯抑制，而氣道舒張不受影響，提出BT可改變肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白特性的假說(shuō)。該假說(shuō)認為肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用引起肌纖維收縮，雖然實(shí)驗中不能觀(guān)察到明顯的組織病理學(xué)改變或細胞凋亡，但因蛋白對溫度較敏感，蛋白特性已被改變，從而導致了ASM收縮能力的下降。

　　這一系列動(dòng)物實(shí)驗及體外實(shí)驗不但為BT治療哮喘提供了理論依據，還初步證實(shí)了BT的安全性，明確了燒灼時(shí)間、燒灼溫度及燒灼部位等關(guān)鍵參數，為BT應用于人體打下了基礎。

　　2.臨床實(shí)驗：2004年Miller等[4]在8例肺癌患者中成功實(shí)施了BT，這是最早將BT應用于人體的報道，證實(shí)了人體對BT的良好耐受性。隨后開(kāi)展的具有較大影響力的幾項臨床研究包括：可行性研究[21]、哮喘干預研究（asthmainterventionresearch，AIR）[6]、重度哮喘研究（researchinsevereasthma，RISA）[22]及哮喘干預研究2（asthmainterventionresearch2，AIR2）[8-9]。BT具體操作步驟既往綜述中已有涉及[23]，故本文不再詳述。值得注意的是，即使治療效果未達預期，已行BT部位也不應再次行BT治療。BT治療一般分3期進(jìn)行，下一次BT前需全面評估患者是否從上一次BT中恢復，必要時(shí)推遲治療[24]，以免增加風(fēng)險。有研究者建議BT術(shù)前應用全身糖皮質(zhì)激素以減少水腫、炎癥等不良反應[21]，也有研究者認為術(shù)中應用藥物減少腺體分泌，可降低手術(shù)難度[25]，但目前尚無(wú)明確的BT術(shù)中及圍手術(shù)期管理方案。幾項BT治療哮喘主要臨床研究的納入標準、研究特點(diǎn)與結果見(jiàn)表1、2。

　　各項研究結果均提示，BT術(shù)后短期內哮喘惡化風(fēng)險增高、呼吸道不良反應增多[6-9，21-22]，包括術(shù)后呼吸困難、咳嗽、喘息、咳痰、夜間憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不張及肺膿腫等，術(shù)后還可出現發(fā)熱、頭痛、聲嘶等非典型癥狀[6-9，21，25]。這些癥狀一般在7d內可明顯緩解，因此需在術(shù)后7d內加強隨訪(fǎng)。中重度哮喘患者BT術(shù)后約3.4%需要住院治療，重度哮喘患者則有約15.6%需要住院治療，住院率與術(shù)前哮喘嚴重程度密切相關(guān)[8-9，22，26]。因此，所有行BT治療的患者，術(shù)前應盡可能將哮喘控制在最佳水平，并確保術(shù)中及術(shù)后密切監護生命體征。目前所有研究均未觀(guān)察到BT術(shù)后長(cháng)期并發(fā)癥[25，27]，支氣管鏡及高分辨率CT均未發(fā)現BT后支氣管擴張或氣道狹窄等氣道結構改變[6-9，21，26]。

　　根據這些研究，2010年美國食品藥品監督管理局（foodanddrugadministration，FDA）批準將BT用于18歲以上、應用足量ICS和LABA后癥狀仍控制不佳的重癥哮喘患者。且鑒于目前研究納入患者的局限性，肺氣腫及囊性肺纖維化等肺部疾病、近期哮喘急性發(fā)作、FEV1占預計值%＜65%、反復肺部感染、使用抗凝藥等任何可能增加BT治療風(fēng)險的情況均應視為BT禁忌證[23]。

　　3.最新進(jìn)展：近2年來(lái)國內外發(fā)表了多篇BT相關(guān)綜述或薈萃分析文獻[23，28-37]，對BT既往研究結果進(jìn)行了深入挖掘與再思考，也讓越來(lái)越多的人認識到BT的療效與安全性。全球哮喘防治創(chuàng )議（globalinitiativeforasthma，GINA）在2011年的《全球哮喘處理和預防策略》中曾提及BT是治療重癥哮喘的一種可選手段，但證據等級僅為D。隨著(zhù)近年來(lái)不斷涌現的研究結果，GINA在2014年及2015年的指南中將BT的證據等級提升為B，與抗IgE治療、口服糖皮質(zhì)激素等并列為哮喘的一種常規治療手段，建議在部分成人重癥哮喘患者中應用，但仍提醒臨床工作者需謹慎選擇患者。

　　Facciolongo等[38]2015年新報道了1例BT后短期內反復肺不張的病例，發(fā)現肺不張主要由纖維蛋白、中性粒細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞和支氣管上皮細胞等組成的黏液栓導致，推測與BT刺激支氣管黏膜炎癥反應、改變微血管結構、促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放等密切相關(guān)。Balu等[39]報道了1例BT后3d肺膿腫的病例，但不能明確肺膿腫是否由BT引起。自2014年我國批準BT臨床應用以來(lái)，國內多家醫院先后開(kāi)展了該項技術(shù)，但目前國內的BT病例報道較少。楊震等[40]匯報1例BT治療重癥哮喘的病例，介紹了BT治療的經(jīng)驗，證實(shí)BT可改善哮喘控制及患者肺功能，術(shù)后患者僅出現輕微胸痛、發(fā)熱等短期并發(fā)癥。

　　Thomen等[41]通過(guò)CT及3He-核磁共振技術(shù)定量分析重癥哮喘患者肺通氣缺損，發(fā)現與健康人相比重癥哮喘患者肺通氣缺損更大，肺段間通氣缺損變化也更明顯，而B(niǎo)T后患者肺通氣缺損可有明顯減少。該定量分析技術(shù)可能成為指導阻塞性肺疾病臨床治療的一項有效手段。Kirby等[42]利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（opticalcoherencetomography，OCT）及組織活檢隨訪(fǎng)2例BT后患者2年。其中1例患者術(shù)前氣道上皮炎癥明顯，術(shù)后氣道出現大量分泌物與上皮細胞脫落，術(shù)后3周及6周時(shí)上皮下膠原蛋白沉積較厚，6個(gè)月及2年時(shí)氣道上皮炎癥再發(fā)，氣道壁較6周時(shí)明顯增厚，哮喘癥狀再發(fā)，FEV1較前惡化。另1例患者術(shù)前氣道上皮無(wú)明顯炎癥，術(shù)后3周氣道壁僅一過(guò)性水腫，6個(gè)月及2年時(shí)氣道上皮及上皮下膠原沉積正常，氣道壁2年后仍明顯比術(shù)前更薄，哮喘癥狀及FEV1改善效果持續2年。該研究可能提示BT療效與氣道炎癥、膠原蛋白沉積及氣道壁厚度相關(guān)。

　　Chakir等[43]利用組織活檢對17例BT術(shù)后患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現BT術(shù)前患者氣道I型膠原蛋白沉積厚度達（6.8±0.3）μm，術(shù)后2~14周減少到（4.3±0.2）μm，且在術(shù)后7~22周維持于（4.4±0.4）μm?？梢?jiàn)BT不僅減少ASM，還可減少氣道膠原蛋白沉積，但哮喘癥狀的改善與組織病理學(xué)改變間的具體關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。Denner等[44]通過(guò)組織活檢與肺泡灌洗隨訪(fǎng)了11例患者，發(fā)現BT后ASM肌動(dòng)蛋白表達減少，且肺泡灌洗液中轉化生長(cháng)因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）濃度下降，調節激活正常T細胞表達和分泌因子（regulateduponactivationinnormalT-cellexpressedandsecreted，RANTES）濃度下降，腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導配體（TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）濃度增加?？梢?jiàn)BT確實(shí)對肌動(dòng)蛋白、氣道炎癥及細胞凋亡等多方面產(chǎn)生影響，但完整的信號通路及該影響是否長(cháng)期存在仍有待研究。Keglowich等[45]報道ASM除產(chǎn)生炎癥因子導致氣道炎癥加重外，還產(chǎn)生促血管生成因子促進(jìn)氣道重塑。BT通過(guò)減少ASM從而減少血管生成因子的產(chǎn)生并延緩氣道重塑也可能成為BT治療哮喘的一項作用機制。

　　Bicknell等[46]統計臨床患者的BT治療效果后發(fā)現僅50%患者實(shí)現治療降級、哮喘控制及發(fā)作減少等臨床獲益，并未達到AIR2研究所報道的73%，可能因為臨床患者中存在部分不符合AIR2試驗納入標準且病情更重的患者。其他正在開(kāi)展的臨床研究包括：BT治療重度持續哮喘的研究[47]、BT對神經(jīng)及氣道黏膜影響的研究[48]及BT作用靶點(diǎn)的研究[49]，但目前尚無(wú)結果匯報。

　　另外一些研究則從經(jīng)濟學(xué)角度闡述了BT的作用[50-52]，認為從長(cháng)遠看，BT治療重癥哮喘是符合經(jīng)濟學(xué)效益及患者需求的。但由于患者病情嚴重程度、治療意愿、醫療保險、各國醫療花費上的不同，該結果不應直接借鑒，符合中國國情的BT經(jīng)濟學(xué)研究仍有待進(jìn)行。

　　三、總結與展望

　　目前治療哮喘主要通過(guò)藥物減輕氣道炎癥和松弛支氣管平滑肌起作用，無(wú)法逆轉哮喘引起的氣道重塑，因此無(wú)法從根本上阻止哮喘患者病情遷延惡化[53]。BT是哮喘治療的一種有力補充，是哮喘患者個(gè)性化治療的新選擇[54]，具有減少哮喘發(fā)作、改善哮喘控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等療效，效果可穩定維持5年以上[55]，從長(cháng)期來(lái)看還可有效減輕個(gè)人與社會(huì )的經(jīng)濟負擔[50]。BT有短期增加哮喘發(fā)作及呼吸系統不適的風(fēng)險，但目前未發(fā)現遠期并發(fā)癥或支氣管結構改變。其治療哮喘的機制是多方面的，目前被廣泛認可的機制包括ASM減少及ASM收縮功能改變，其他可能的機制還包括氣道上皮細胞改變、膠原蛋白沉積減少、炎性介質(zhì)分泌減少、血管生成減少、細胞凋亡改變及氣道神經(jīng)末梢改變等，但這些機制均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　目前的BT相關(guān)研究最長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間僅為5年，且部分研究不能排除主觀(guān)因素對結果的影響，需謹慎解讀其相關(guān)結果[56]。BT的療效與安全性仍需更長(cháng)期的隨訪(fǎng)結果、大樣本且設計嚴謹的隨機雙盲實(shí)驗以及臨床患者的登記研究來(lái)證實(shí)?；颊哌x擇范圍、術(shù)中與圍手術(shù)期管理、術(shù)后撤藥方案及療效監測指標的選擇均有待進(jìn)一步改進(jìn)。

　　支氣管哮喘理論研究

　　哮喘也稱(chēng)為支氣管哮喘，西醫臨床根據發(fā)病原因不同、癥狀不同分很多種類(lèi)型，目前眾多醫學(xué)專(zhuān)家公認的有兒童哮喘、老年哮喘、咳嗽變異性哮喘、過(guò)敏性哮喘、激素依賴(lài)性哮喘、藥物性哮喘等等，其是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性及變態(tài)反應性疾病，主要以突然發(fā)作、呼吸喘促、喉間哮鳴有聲為臨床特征，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇。

　　在中醫的很多典籍里都有哮喘病的癥狀、病因病機的認識及研究，由于有哮必兼喘，所以中醫所稱(chēng)的“哮喘”也稱(chēng)之為哮吼或齁喘者。

　　【診斷標準】

　　中醫診斷依據：

　　1．呈發(fā)作性，發(fā)無(wú)定時(shí)，以夜間為多，但有個(gè)體差異，發(fā)作與緩解均迅速，多為突然而起，或發(fā)作前有鼻塞、噴嚏、咳嗽、胸悶等先兆。每因氣候變化、飲食不當、情志失調、疲乏等圓素而誘發(fā)，

　　2．發(fā)作時(shí)喉中哮鳴有聲，呼吸圃難，甚則張回抬肩．不能平臥，，或口唇指甲紫紺。

　　3．哮病的發(fā)作常有明顯的季節性，—般發(fā)于秋初或冬令者居多，其次是春季，至夏季則緩解。、但也有常年反復發(fā)作者。

　　4．緩解期可有輕度咳嗽、咯痰、呼吸急迫等癥狀，但也有毫無(wú)癥狀者；久病患者，緩解期可見(jiàn)咳嗽、咯痰、自汗、，短氣、疲乏、腰膝酸軟等癥狀。

　　5．大多起子童稚之時(shí)，有反復發(fā)作史，有過(guò)敏史或家族史。

　　6．發(fā)作時(shí)，兩肺可闖及哮鳴音，或伴有濕啰音。

　　7．血嗜酸性粒細胞可增高，痰液涂片可見(jiàn)嗜酸細胞．

　　8.胸部：x：線(xiàn)檢查一般無(wú)特殊改變，久則可見(jiàn)肺氣腫影像改變，查體可見(jiàn)肺氣腫體征體征。

　　西醫診斷標準：

　　按照2008年GINA專(zhuān)家委員會(huì )對支氣管哮喘的定義、分類(lèi)與診斷標準。

　　1．反復發(fā)作喘息、氣急，胸悶或咳嗽.多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染，運動(dòng)等有關(guān)，．

　　2.發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(cháng)。

　　3.上述癥狀可經(jīng)治療緩解或囪行緩解。

　　4.除外其它疾病所引起的喘息，：氣每熏：胸閩和咳嗽．

　　5.臨床表現不典型者《如無(wú)明顯喘息或體征》應至少具備以下一項試驗陽(yáng)性：①支氣管激發(fā)試驗或運動(dòng)試驗陽(yáng)性；⑧支氣管舒張試驗陽(yáng)性；⑨最大呼氣流量，(PEF)日內變異率或晝夜波動(dòng)率≥12%。

　　符合，l一4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。

　　【疾病論述】

　　西醫論述：

　　哮喘病的發(fā)病機制非常復雜，迄今為止仍未完全明了。不同類(lèi)型的哮喘發(fā)病機制不盡相同，也可交互疊加（這也是很多哮喘為何久治不愈的重要原因），同一類(lèi)型的哮喘發(fā)病機制亦同亦異。多年來(lái)的大量研究數據證明，哮喘是由多種機制引起的一種共同反應。

　　1.氣道炎癥學(xué)說(shuō)

　　哮喘病是一種氣道結構上的病變，而非氣道功能異常性疾病，是小氣道的一種特殊“炎癥”，是一種氣道慢性炎癥性和氣道重構性疾病。

　?、匍L(cháng)期慢性氣道炎癥和反復的哮喘發(fā)作可導致氣道重構，包括氣道平滑肌肥大、黏液腺增生和基底膜增厚等結構性改變。

　?、诎ò准毎樗厣踔辽L(cháng)因子在內的大量細胞因子以及許多結構性細胞參與哮喘病的調節。

　?、巯』颊叩臍獾雷枞⒎峭耆赡?，約70%的哮喘病患者即使在臨床緩解期，仍有小氣道功能異常和輕微的氣道滲出性炎癥。

　?、芟』颊叩臍獾纼却罅垦仔约毎櫤蜕掀そY構性改變。

　?、菹』颊叩臍獾纼瘸錆M(mǎn)嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、脫落的上皮和粘液栓。

　?、尴』颊叩奶岛脱惺人嵝粤＜毎褪人嵝粤＜毎?yáng)離子蛋白增多。

　　哮喘病患者不論是發(fā)作期還是緩解期，氣道內都存在炎性細胞浸潤和炎性介質(zhì)增多的現象，表現為氣道上皮損傷及脫落，以嗜酸性粒細胞和淋巴細胞為主的多種炎性細胞浸潤，氣道毛細血管擴張，通透性增高和滲出物增多，氣道內炎性介質(zhì)和多種趨化因子增多等；支氣管平滑肌收縮、氣道分泌亢進(jìn)、血漿滲出、氣道高反應性以及氣道結構性改變調節。

　　2.神經(jīng)-受體失衡學(xué)說(shuō)

　　自主神經(jīng)（植物神經(jīng)）的受體介導氣道的諸多功能，如平滑肌的收縮與擴張、過(guò)敏介質(zhì)的釋放與抑制，黏液的產(chǎn)生、分泌及消除，以及黏膜的纖毛運動(dòng)等。根據對氣道平滑肌的收縮抑制或松弛作用，氣道自主神經(jīng)分為抑制性神經(jīng)系統（包括腎上腺素能神經(jīng)和非腎上腺素能神經(jīng)）和興奮性神經(jīng)系統（包括膽堿能神經(jīng)和非膽堿能神經(jīng)）。正常人體內不同作用的神經(jīng)-受體功能處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。自主神經(jīng)功能異常，如膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)、α-腎上腺素能效應增強或β-腎上腺素能效應低下，可導致氣道高反應性和哮喘。

　　3.免疫與變態(tài)反應學(xué)說(shuō)

　　免疫和變態(tài)反應學(xué)說(shuō)實(shí)際上和氣道炎癥學(xué)說(shuō)是一種機制，因此氣道炎癥也稱(chēng)為氣道變應性炎癥，所有哮喘病患者的氣道炎癥都與IGE有關(guān)。

　　4.特殊類(lèi)型哮喘的發(fā)病機制

　　職業(yè)性哮喘：職業(yè)性致喘物質(zhì)引起的哮喘。

　　藥物性哮喘：百余種藥物可誘發(fā)哮喘。

　　運動(dòng)性哮喘：劇烈運動(dòng)后出現的急性暫時(shí)性氣道阻塞，主要由于介質(zhì)釋放、氣道滲透壓改變及氣道壁反應性充血水腫引起的氣道狹窄而誘發(fā)哮喘。

　　月經(jīng)性哮喘：機制未明，可能與黃體酮及雌激素水平下降以及內源性PGF2增多等因素有關(guān)。

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