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呼吸道病毒感染與小兒哮喘

2017-11-03 來(lái)源:健客社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:近20~30年來(lái),由于診斷技術(shù)的進(jìn)步,特別是聚合酶鏈反應(pcr)的應用,病毒感染與哮喘的關(guān)系得到進(jìn)一步的認識:與各種變應原相比,呼吸道病毒感染更易引起哮喘發(fā)作
  支氣管哮喘是當今世界最常見(jiàn)的慢性、炎癥性疾病之一。近年來(lái),哮喘機制及治療方面進(jìn)展迅速。目前認為哮喘的發(fā)病機制十分復雜,是多因素、多種細胞相互作用的結果,表現為氣道高反應性(ahr)、可逆性氣流受阻和氣道重建。雖然具體的病因尚不明,但和其它過(guò)敏性疾病一樣,特異性體質(zhì)和過(guò)敏原接觸被認為是發(fā)病的主要原因。然而近幾十年來(lái),西方國家哮喘患病率顯著(zhù)上升,這顯然不能用遺傳基因的變化造成的體質(zhì)改變來(lái)解釋。環(huán)境因素的變化,特別是傳染性因子如病毒,亦有不可忽視的作用。病毒感染影響哮喘死亡率季節性高峰的有關(guān)報道支持病毒感染與哮喘的關(guān)系。有報道認為病毒感染是引起兒童哮喘發(fā)作的重要原因,83%兒童哮喘發(fā)作是由于病毒感染而觸發(fā)的,并且是嬰幼兒時(shí)期重要致敏因素。多數學(xué)者認為,呼吸道病毒感染可增加喘息發(fā)作頻率,并使哮喘病情惡化。病毒感染與哮喘之間的關(guān)系甚為密切,現就有關(guān)文獻加以綜述。
 
  引起哮喘的常見(jiàn)病毒
 
  近20~30年來(lái),由于診斷技術(shù)的進(jìn)步,特別是聚合酶鏈反應(pcr)的應用,病毒感染與哮喘的關(guān)系得到進(jìn)一步的認識:與各種變應原相比,呼吸道病毒感染更易引起哮喘發(fā)作,它與85%的兒童哮喘和50%的成人哮喘發(fā)作有關(guān)。雖然支原體和衣原體感染在哮喘中的作用也日益得到關(guān)注,但有報道表明,它們在哮喘患者中的陽(yáng)性率遠較鼻病毒(rv)、呼吸道合胞病毒(rsv)、腺病毒(adv)低。細菌則很少引起ahr。在英國,隨著(zhù)哮喘發(fā)病率的上升,急性呼吸道病毒感染的住院率也持續上升,而同期細菌感染的病例則有所下降,病毒與哮喘的關(guān)系及它在哮喘發(fā)生、發(fā)展和流行的作用引起了人們的關(guān)注。引起哮喘的常見(jiàn)病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感、副流感病毒、冠狀病毒和腺病毒等。
 
  1.1鼻病毒(rinovirus,rv)被認為與哮喘的關(guān)系最為密切。calhoun等觀(guān)察人rv感染前、感染期間及感染后1個(gè)月氣道炎癥反應,發(fā)現rv可促進(jìn)快速的抗原誘導組胺釋放,感染恢復后氣道對變應原的高反應性持續4~6周[2];rv有100多個(gè)血清型,因此較其它病毒更易引起上呼吸道感染和哮喘發(fā)作。與以往認為rv主要侵犯上呼吸道不同,它在感染初期就可直接侵犯下呼吸道,因此有助于理解與ahr的直接關(guān)系。rv可增加上皮細胞的通透性,但很少真正引起氣道上皮組織損傷,故免疫機制被認為是rv引起哮喘惡化的原因。rv誘導il-6、8、16、rantes、tnf-α、細胞間粘附分子-1(icam-1)、g-csf和ige的生成;促進(jìn)嗜堿性粒細胞釋放組胺;使外周血中性粒細胞增加;引起氣道上皮eos和t淋巴細胞浸潤。與哮喘有關(guān)的免疫調節介質(zhì)中,icam-1被認為起主要作用。icam-1由rv誘導,是90%以上rv賴(lài)以結合的受體,在氣道上皮細胞、單核細胞等多種細胞內都有表達,調節免疫細胞的遷移和活化。rv通過(guò)核因子-κb(nf-κb)依賴(lài)性機制促進(jìn)icam-1的表達,繼而激活t細胞。t細胞的活化過(guò)程可為抗i-cam-1的單抗阻斷。這種激活依賴(lài)于pbmc,活化程度與pbmc數量呈正相關(guān)。因此rv可能首先通過(guò)iˉcam-1與pbmc特異性結合,由pbmc處理rv抗原,再通過(guò)整合素和細胞間粘附分子的相互作用,將活化信號傳遞給t細胞,產(chǎn)生il-5和eos的趨化因子rantes,促進(jìn)eos的生成和浸潤。盡管icam-1放大了炎癥反應,但似不能決定免疫反應的方向,因為rv引起的免疫反應中有th1/th2兩類(lèi)細胞因子的同時(shí)表達。rv感染一般誘導cd8+t細胞產(chǎn)生th1型細胞因子如干擾素-γ(ifn-γ),抑制病毒復制,但在過(guò)敏的個(gè)體,或有il-4存在的情況下,cd8+t細胞可向th2表型轉化,產(chǎn)生大量il-4、5、10,導致eos浸潤;同時(shí)ifn-γ生成減少,延緩病毒的清除。th2型細胞因子,主要是il-13的存在,又將大大促進(jìn)icam-1在上皮的表達。因此,rv感染在正常人往往是自限的,而在哮喘患者則傾向發(fā)生th2免疫,引起ahr或哮喘發(fā)生。此外,rv還能潛在刺激上皮細胞產(chǎn)生前炎性趨化物質(zhì)和細胞因子,如激肽;激活膽堿和非膽堿能神經(jīng),增加上皮源性的no的合成。在吸入抗原后發(fā)生的晚期過(guò)敏反應具有慢性哮喘的許多重要特征,也是研究哮喘發(fā)病機制的重要模型。晚期哮喘反應(lar)表現為氣道炎癥、ahr和持久的氣流受阻。rv感染在促進(jìn)早期反應的同時(shí)也可引起lar。支氣管肺泡灌洗液(bal)提示實(shí)驗動(dòng)物組胺產(chǎn)生增加,下呼吸道eos增加。此外,rv感染雖主要造成具有特應性體質(zhì)的較大兒童和成人的哮喘發(fā)作,但在正常人也可引起超過(guò)兩周ahr和pef下降,氣道上皮t淋巴細胞和eos浸潤,且rv感染后3周仍可在呼吸道內檢出病毒。
 
  1.2呼吸道合胞病毒(rsv)引起急性下呼吸道感染和50%以上嬰幼兒的細支氣管炎。rsv感染引起的哮喘與哮喘類(lèi)似,但僅有一個(gè)血清型,因此癥狀大多隨幼兒年齡的增長(cháng)、抗病毒免疫力的增強而逐漸減輕或消失。然而,總的來(lái)說(shuō),rsv感染可使發(fā)生哮喘的危險性顯著(zhù)增加,約有1/3的病例將發(fā)展為兒童哮喘。血漿rsv特異性ige、eos的水平與發(fā)展成哮喘的可能性呈正相關(guān)。鏡下可發(fā)現不同程度的氣道上皮受損、纖毛細胞缺失、上皮細胞通透性增加、支氣管周?chē)鷨魏思毎?、氣道壁水腫和粘液栓塞。這些因素導致過(guò)敏原進(jìn)入粘膜下層的機會(huì )增多,增加了炎性介質(zhì)的釋放和趨化性,降低了支氣管壁β受體的功能,增加了氣道膽堿能神經(jīng)的敏感性。rsv反復感染在正常小鼠中可導致持續性氣道炎癥、eos浸潤、ahr和氣道重塑;甚至rsv初次接種即可出現ahr。人類(lèi)rsv感染同樣可引起明確的th2型免疫反應,包括過(guò)敏,ige、il-4、il-5、il-12增多、ifn-γ減少和eos浸潤。這種免疫反應可能是病毒表現的糖蛋白作用于cd8+t細胞引起的。cd4+t細胞是抗病毒因子的重要來(lái)源,具有極化分泌的特征。病毒感染時(shí)cd4+t細胞除產(chǎn)生干擾素外,可發(fā)生表型轉變導致th2細胞因子的產(chǎn)生及eos增多。
 
  1.3流感病毒(iv)、副流感病毒(piv)有報道稱(chēng)測定病毒感染期間人氣道對組胺的反應性即速發(fā)型哮喘反應(iar)增加3倍,并促進(jìn)遲發(fā)型哮喘反應(lar)發(fā)生,lar較iar持續時(shí)間更長(cháng),危害更大[8]。它可使病毒趨化、活化炎性細胞,促進(jìn)細胞因子的產(chǎn)生和釋放活化炎性細胞、趨化炎性細胞侵入氣道:動(dòng)物實(shí)驗表明,病毒感染后氣道粘膜及支氣管肺泡灌洗液(balf)中炎性細胞數增加。豚鼠氣道接種piv1~3型后,游離氣管、支氣管條發(fā)現感染后4、8、16天存在bhr,balf中的炎性細胞成倍高于對照組,而感染后2天與對照組比較差異無(wú)顯著(zhù)性,提示病毒誘導的bhr與炎性細胞侵入氣道有關(guān)。氣道上皮細胞雖不屬炎性細胞,但與呼吸道病毒感染致炎性細胞侵入氣道直接相關(guān)。氣道上皮是呼吸道病毒感染的主要場(chǎng)所,是病毒感染最初階段的細胞因子來(lái)源,體外實(shí)驗證實(shí)piv感染時(shí)氣道上皮細胞也分泌粒巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)、白細胞介素6(il-6)、il-8、調節激活正常t細胞表達分泌因子(rantes)、il-11等,這些細胞因子明顯促進(jìn)炎性細胞進(jìn)入氣道,尤其是rantes,強力趨化嗜酸細胞(eos)、記憶t細胞等,致使bhr形成。體外實(shí)驗證實(shí),呼吸道病毒感染后嗜堿細胞釋放炎性介質(zhì),并且t細胞及其釋放的細胞因子與病毒誘導的嗜堿細胞組胺釋放相關(guān)。
 
  肥大細胞和組胺在病毒誘導的bhr中起重要作用,大鼠接種piv13型后7天,細支氣管肥大細胞數增加,基礎的和刺激后的組胺釋放顯著(zhù)增高,同是伴有bhr,先用抗炎藥物尼多考米鈉或h1受體拮抗劑處理后,pivb13感染不形成bhr,這些藥物還可抑制病毒感染后炎性細胞向呼吸道的流入。busse等發(fā)現pivⅲ型感染可使兒童氣道ifn-γ產(chǎn)生增加,ifn-γ是宿主抗病毒及激活單核細胞和巨噬細胞的關(guān)鍵因子,它增強巨噬細胞的吞噬活性促進(jìn)其超氧化物和過(guò)氧化氫的產(chǎn)生;促進(jìn)人單核細胞釋放血小板活化因子,激活的肺泡巨噬細胞釋放更多的白三烯(lt)b4、血栓烷素b2、前列腺素(pg)f2α,最終激活異染性細胞,加重氣道炎癥。急性呼吸道iv感染時(shí)血液中il-2水平升高,il-2又刺激淋巴細胞亞群產(chǎn)生參與ⅰ型高反應性的多種細胞因子、如il-3、il-4、il-5、il-10、gm-csf。
 
  總之,呼吸道病毒感染促進(jìn)大量細胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和釋放,觀(guān)察了哮喘患者病毒感染后細胞因子的分泌狀況:il1α、il1β、gmcsf、腫瘤壞死因子α、干擾素ifn-γ在感染后15~30天達高峰,il-6在整個(gè)感染過(guò)程始終升高,粒細胞集落刺激因子(g-csf)、吞噬細胞。
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