哈佛大學(xué)：哮喘治療新策略
摘要：肺組織傷害感受器直接投射到腦干，當探測到進(jìn)入氣管的潛在傷害刺激，如塵土顆粒、化學(xué)刺激物或過(guò)敏原，就能觸發(fā)咳嗽反射。
目前哮喘的治療藥物主要是有抗炎和擴張支氣管兩類(lèi)，一是抑制免疫細胞的炎癥信號藥物如激素，二是抑制支氣管平滑肌收縮的藥物如β2激動(dòng)劑。
最近來(lái)自哈佛大學(xué)醫學(xué)院和波士頓兒童醫院提出了一種治療哮喘的新策略，就是通過(guò)控制能驅動(dòng)過(guò)敏的肺內感覺(jué)神經(jīng)。這一研究6月25日在線(xiàn)發(fā)表在《神經(jīng)元》上。研究發(fā)現，這種傷害性感受器不僅能被過(guò)敏炎癥激活，而且能反過(guò)來(lái)促進(jìn)過(guò)敏反應，也就是說(shuō)肺內傷害性感受器在哮喘發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮正反饋調節作用。當這些傷害性感受器被選擇性阻斷后，急性和慢性哮喘慢性的炎癥和支氣管痙攣都明顯改善。
肺組織傷害感受器直接投射到腦干，當探測到進(jìn)入氣管的潛在傷害刺激，如塵土顆粒、化學(xué)刺激物或過(guò)敏原，就能觸發(fā)
咳嗽反射。哮喘患者傷害感受器神經(jīng)末梢往往密度更高，也更敏感，但是對驅動(dòng)過(guò)敏性炎癥的作用過(guò)去并沒(méi)有被意識到。
該研究資深研究人員，波士頓兒童醫院神經(jīng)生物學(xué)中心主任CliffordWoolf博士說(shuō)，從傷害感受器角度尋找治療哮喘的方法，對已經(jīng)存在炎癥的哮喘應是比較有效的手段。門(mén)布萊根婦女醫院肺和重癥監護醫學(xué)部主任BruceLevy博士說(shuō)，目前針對哮喘的治療主要是對癥治療和控制炎癥反應，但這些治療并不能從根本上解決哮喘的問(wèn)題。這種新的思路切斷哮喘發(fā)生的神經(jīng)炎癥正反饋過(guò)程，屬于對因治療，完全不同于現有哮喘治療方法。
論文第一作者波士頓兒童醫院SébastienTalbot,博士，用特異性傷害感受器阻斷劑QX-314驗證了這一思路，QX-314是Woolf實(shí)驗室和哈佛大學(xué)醫學(xué)院BruceBean博士聯(lián)合開(kāi)發(fā)的。
Talbot說(shuō)，過(guò)去研究發(fā)現，神經(jīng)和免疫系統存在相互作用，因為有QX-314，這種傷害感受器阻斷劑能阻斷炎癥誘導的疼痛神經(jīng)沖動(dòng)，他們希望驗證這種藥物是否能阻斷哮喘的發(fā)生。
研究用過(guò)敏原塵螨和卵清蛋白誘導小鼠哮喘，然后用QX-314治療，結果發(fā)現，當哮喘發(fā)生時(shí)，傷害感受器能釋放神經(jīng)肽，神經(jīng)肽能導致免疫細胞浸潤和激活。免疫細胞被激活后，釋放炎癥因子白細胞介素5（IL-5）。IL-5激活傷害感受器釋放
血管活性肽(VIP)。VIP通過(guò)激活CD4+和局部二型固有淋巴細胞，進(jìn)一步刺激免疫炎癥反應，產(chǎn)生神經(jīng)免疫正反饋或惡性循環(huán)，啟動(dòng)哮喘發(fā)生。
無(wú)論是通過(guò)基因技術(shù)關(guān)閉感覺(jué)神經(jīng)元Nav1.8+，還是藥物阻斷小鼠傷害感受器，都可以明顯減少呼吸道炎癥反應，緩解支氣管痙攣的發(fā)生。
研究人員認為，阻斷傷害感受器能打破神經(jīng)免疫正反饋反應，可作為
過(guò)敏性哮喘的治療方法。
QX-314是一種小分子化合物，結構類(lèi)似于
利多卡因，能特異性阻斷炎癥誘導的傷害感受器激活，這種物質(zhì)可以保留在細胞內一段時(shí)間，不會(huì )進(jìn)入血液循環(huán)。這一特征有利于延長(cháng)藥物作用時(shí)間，并減少藥物副作用。
Bean也是哈佛大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)教授，他對傷害感受器比較熟悉。他說(shuō)，正常情況下QX-314不能直接進(jìn)入細胞，但是能通過(guò)TRP離子通道通道進(jìn)入細胞內，傷害感受器神經(jīng)元恰好表達這種離子通道，炎癥能激活打開(kāi)這種通道。這一特征使QX-314只局限作用于被炎癥激活的傷害感受器。
Talbot指出，過(guò)去曾經(jīng)有學(xué)者嘗試用利多卡因治療哮喘，但是利多卡因沒(méi)有選擇性，會(huì )作用于所有神經(jīng)元，這容易導致吞咽障礙。甚至有可能影響心臟和大腦。
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