2015年12月3日，中科院生物物理所劉光慧實(shí)驗室同北京大學(xué)湯富酬實(shí)驗室及中科院動(dòng)物研究所曲靜實(shí)驗室合作，在《Naturecommunications》雜志發(fā)表了題為"PTENdeficiencyreprogrammeshumanneuralstemcellstowardsaglioblastomastemcell-likephenotype"的研究論文。該研究揭示了人神經(jīng)干細胞中的基因突變是形成神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的源驅動(dòng)力，為實(shí)現針對攜帶特定基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的精準治療提供了新型研究平臺和藥物評價(jià)體系。

　　神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤是原發(fā)性腦腫瘤中最常見(jiàn)且致死率最高的惡性腫瘤，該類(lèi)腫瘤在術(shù)后及放化療后極易復發(fā)，這導致患者的中位生存期通常不超過(guò)16個(gè)月。

　　膠質(zhì)瘤干細胞（GSC）是存在于神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤中的一種具有強致瘤性的細胞類(lèi)群，通常認為膠質(zhì)瘤干細胞介導了神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的細胞異質(zhì)性、耐藥性和預后不良。以往基于小鼠的研究提示了神經(jīng)干細胞或神經(jīng)前體細胞可能是膠質(zhì)瘤干細胞的源頭細胞類(lèi)型，但由于缺乏合適的人類(lèi)研究體系，該假說(shuō)在人類(lèi)轉化醫學(xué)中一直無(wú)法得到直接驗證。因此，目前針對于神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的精準治療尚缺乏明確有效的細胞和分子靶標。

　　考慮到衰老是神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤患病的重要風(fēng)險因素，因此研究團隊假設衰老所伴隨的基因組不穩定性（基因突變率的增加）可能是人類(lèi)神經(jīng)干細胞發(fā)生惡性轉化的分子誘因。抑癌基因PTEN的功能失活是神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤中最常見(jiàn)的遺傳改變之一，該遺傳突變通常伴隨神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤侵襲性增強和對藥物抵抗的增加，因此該研究直接聚焦于PTEN缺失是否會(huì )驅動(dòng)人神經(jīng)干細胞發(fā)生惡性轉化。

　　研究人員首先利用TALEN介導的基因編輯技術(shù)實(shí)現了人胚胎干細胞中PTEN基因的純合性敲除。這些經(jīng)過(guò)基因編輯的人胚胎干細胞進(jìn)一步被定向誘導分化為神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞。

　　研究結果顯示，靶向敲除PTEN基因選擇性誘發(fā)人神經(jīng)干細胞發(fā)生致瘤性轉化，而間充質(zhì)干細胞則表現為加速衰老。

　　PTEN缺失的神經(jīng)干細胞表現出腫瘤相關(guān)的代謝和基因表達譜改變，且獲得了在免疫缺陷小鼠顱內形成腫瘤的能力。另一個(gè)抑癌基因p53的缺乏可明顯增強PTEN缺失的神經(jīng)干細胞的致瘤性。PTEN在神經(jīng)干細胞中定位于細胞核中，并且結合在PAX7基因的啟動(dòng)子區與CREB/CBP相互作用，抑制PAX7的轉錄。PAX7在PTEN缺失后的上調，介導了神經(jīng)干細胞的致瘤性轉化，也增加了膠質(zhì)瘤干細胞的侵襲性。

　　研究也發(fā)現，PAX7與PTEN的表達水平在膠質(zhì)瘤臨床大數據庫中呈現負相關(guān)性，進(jìn)一步確證了PTEN-PAX7通路在神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

　　最后，研究者通過(guò)對臨床上已使用的抗腫瘤藥物庫進(jìn)行評價(jià)時(shí)發(fā)現，絲裂霉素C能夠選擇性誘導PTEN缺失的神經(jīng)干細胞發(fā)生凋亡，提示了未來(lái)用于針對PTEN突變型神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤精準治療的一種可能方案。

　　至此，研究人員發(fā)現了PTEN保護人神經(jīng)干細胞的一種新機制，并建立了新型的人類(lèi)神經(jīng)干細胞研究平臺，以便系統精確地分析各類(lèi)促使人神經(jīng)干細胞發(fā)生惡性轉化的因素。該項研究有望為神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的精準治療提供新的靶點(diǎn)和思路。