英國《每日電訊報》網(wǎng)站12月1日報道稱(chēng)，世界首例抗衰老藥將于明年進(jìn)行臨床試驗。如果試驗成功，則意味著(zhù)70多歲的老者從生物學(xué)角度而言將和50多歲的人一樣健康，可能讓他們健康活到110多歲，甚至120多歲。

　　蘇格蘭抗衰老專(zhuān)家、就職于美國加利福尼亞的巴克老齡化問(wèn)題研究所的戈登·利思戈教授是這一研究的顧問(wèn)之一。他說(shuō)：“如果你把衰老過(guò)程作為研究對象，并且延緩了衰老，那么你就同樣延緩了所有與衰老相關(guān)的疾病。這是革命性的，是前所未有的。”他們指出，衰老并非生命所不可避免的組成部分，因為所有細胞內都含有一種可讓機體永遠正常工作的DNA藍圖（有些海洋生物根本就不會(huì )衰老）。但在我們的一生中，必須要經(jīng)歷數十億次的細胞分裂，才能維持機體的正常運轉。而細胞分裂次數越多，就會(huì )有更多的錯誤潛入這一進(jìn)程。隨著(zhù)細胞問(wèn)題的增多，機體最終將無(wú)法對損傷進(jìn)行修復。以癌癥為例，細胞不再有能力擺脫突變，腫瘤也就不斷發(fā)展。再以阿爾茨海默癥為例，大腦一旦停止清理淀粉樣斑塊，人隨后便會(huì )出現癡呆癥狀。

　　就目前而言，最好的抗衰老候選藥物是二甲雙胍，有人將其稱(chēng)之為“糖尿病一哥”。讓人期待的是，這個(gè)糖尿病“一哥”能否成為抗衰老“首藥”？

　　糖尿病“一哥”

　　二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線(xiàn)藥物，可以預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉前期糖尿病。但它當上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

　　與青蒿素一樣，二甲雙胍來(lái)源于一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物——山羊豆（Galega officinalis）。在中世紀，這種植物的地上部分被用來(lái)治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來(lái)飼養牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，而且已經(jīng)知道用它來(lái)治療多尿——糖尿病的典型癥狀。早在1918年，人們就已經(jīng)在動(dòng)物研究中發(fā)現它具有降低血糖的作用，無(wú)奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉向它的類(lèi)似物，比如山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年，有人給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，可以出現類(lèi)似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗驗證了這一結論。一時(shí)間，一系列胍類(lèi)衍生物被源源不斷地合成出來(lái)——雙胍類(lèi)化合物的降糖潛能比胍類(lèi)更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現耐受性和療效更好，開(kāi)始應用于臨床。

　　1929年，二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來(lái)到了人世，但它那點(diǎn)微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒(méi)了。胰島素是人體內惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，在它發(fā)現的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問(wèn)題已經(jīng)完全解決。但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現它問(wèn)題多多：嚴重低血糖發(fā)生率高、會(huì )導致體重增加、使用不便等。

　　第二次世界大戰期間，在研究磺胺類(lèi)藥物抗菌作用的同時(shí)，人們發(fā)現它會(huì )引起意外低血糖，這開(kāi)創(chuàng )了磺脲類(lèi)口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國糖尿病學(xué)家Jean Sterne被認為是發(fā)現二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時(shí)，苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

　　二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍幾乎沒(méi)有什么競爭力，其應用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但美國科學(xué)家逐漸發(fā)現其導致乳酸酸中毒的風(fēng)險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍幾乎完全退出了市場(chǎng)，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市。

　　苯乙雙胍退市之后，Sterne等隨后陸續進(jìn)行的研究發(fā)現，二甲雙胍與磺脲類(lèi)口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結構不同，它不會(huì )抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于苯乙雙胍和丁雙胍。又過(guò)了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可。

　　“每個(gè)成功藥物的背后，都有一個(gè)偉大的試驗”，“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線(xiàn)。這項研究從1977年開(kāi)始到1997年結束，之后又隨訪(fǎng)10年，總共歷時(shí)30年，不僅是醫學(xué)史上耗時(shí)最長(cháng)的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，對糖尿病的防治規范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯。

　　這樣，二甲雙胍不僅療效確切，還具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢，現在已經(jīng)當仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線(xiàn)推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應該開(kāi)始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學(xué)會(huì )指南》中推薦：所有 II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應開(kāi)始接受生活方式干預并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線(xiàn)藥物，據估計全世界有1.2億人在使用它。

　　抗衰老“首藥”？

　　然而，科學(xué)家并不滿(mǎn)足于二甲雙胍的糖尿病“一哥”地位，新的試驗開(kāi)始了，就像尋找青蒿素的新用途一樣。

　　比利時(shí)研究人員在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)身上進(jìn)行二甲雙胍測試時(shí)，這些線(xiàn)蟲(chóng)不僅衰老速度變慢，而且保持更健康狀態(tài)的時(shí)間也變長(cháng)了。它們的活動(dòng)速度沒(méi)有減慢，也沒(méi)有長(cháng)出皺紋。對老鼠使用二甲雙胍后，它們的壽命延長(cháng)了近40%，骨骼也變得更結實(shí)。去年，英國加的夫大學(xué)發(fā)現，糖尿病患者服用二甲雙胍后，他們事實(shí)上比非糖尿病患者的壽命更長(cháng)，盡管理論上糖尿病應該讓他們平均減壽8年。

　　發(fā)表在3月28日Cell雜志上的一項新研究利用線(xiàn)蟲(chóng)，探討了二甲雙胍的作用機制。在人們證實(shí)限制熱量飲食可以改善從線(xiàn)蟲(chóng)到恒河猴等許多動(dòng)物的生命后期健康，以及延長(cháng)它們的壽命之后，二甲雙胍（metformin）被發(fā)現在動(dòng)物中具有類(lèi)似的效應，然而直到現在也并不清楚這種藥物是如何延緩衰老過(guò)程的。

　　來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員將線(xiàn)蟲(chóng)與大腸桿菌共培養，隨后檢測了二甲雙胍對于這些線(xiàn)蟲(chóng)的影響。他們發(fā)現只有當共培養的大腸桿菌對藥物敏感時(shí)，用二甲雙胍處理的線(xiàn)蟲(chóng)才會(huì )更長(cháng)壽。該研究的領(lǐng)導者、倫敦大學(xué)學(xué)院健康老齡化研究所Filipe Cabreiro博士說(shuō)：“總體上，用二甲雙胍處理的時(shí)間總共為6天，相當于線(xiàn)蟲(chóng)正常壽命的大約三分之一時(shí)間。它似乎是通過(guò)改變生存在線(xiàn)蟲(chóng)體內的細菌的新陳代謝，轉而限制線(xiàn)蟲(chóng)宿主獲取營(yíng)養物來(lái)發(fā)揮作用，從而獲得了與限制飲食相似的效應。

　　生存在腸道中的細菌在幫助宿主生物從食物中消化吸收營(yíng)養物方面發(fā)揮了重要的作用。腸道細菌缺陷往往與肥胖、糖尿病、炎性腸病和癌癥等代謝疾病相關(guān)。也有人認為，腸道細菌有可能影響衰老過(guò)程。研究小組利用的大腸桿菌菌株，其一些與代謝相關(guān)的基因存在缺陷，因而改變了可獲取營(yíng)養物的水平。借此研究人員弄清楚了可能受到藥物影響的代謝信號通路。他們發(fā)現用二甲雙胍處理破壞了細菌代謝葉酸（一種維生素B）和甲硫氨酸（一種蛋白質(zhì)構件）的能力。這限制了線(xiàn)蟲(chóng)獲取營(yíng)養物，模擬了飲食限制效應，從而使得線(xiàn)蟲(chóng)能夠更長(cháng)壽。

　　而當他們在飲食中加入過(guò)量的糖時(shí)，他們發(fā)現二甲雙胍的延壽效應被消除。由此，該研究的負責人David Gems教授說(shuō)：”從這項研究中，我們并不知道二甲雙胍是否會(huì )對人類(lèi)衰老產(chǎn)生任何影響。越來(lái)越多的研究發(fā)現表明，那些改變腸道細菌的藥物有可能為我們提供了一條治療或預防如肥胖和糖尿病等代謝性疾病的新途徑“。

　　最近在《自然》一項研究論文中，也證明了腸道微生物群落的改變和攝入特定藥物引發(fā)疾病改變之間的關(guān)聯(lián)。研究人員對丹麥、瑞典及中國的2型糖尿病患者及健康個(gè)體機體中腸道菌群進(jìn)行研究分析，受試者總計784人，研究發(fā)現二甲雙胍能引發(fā)2型糖尿病患者機體腸道微生物比例向有利改變，增強細菌產(chǎn)生丁酸和丙酸等對健康有利短鏈脂肪酸的能力，這些脂肪酸不僅具有降血糖的作用，而且對患者免疫系統帶來(lái)正面調節作用。

　　研究沒(méi)有發(fā)現其它抗糖尿病藥物對腸道微生物群落具有影響，所有被研究的糖尿病患者，腸道細菌產(chǎn)生促健康短鏈脂肪酸的水平都比較低。提示糖尿病患者體內缺乏產(chǎn)生這些好脂肪酸的腸道細菌，而二甲雙胍可能是通過(guò)恢復這種細菌帶來(lái)治療效益。

　　這一研究不僅是對二甲雙胍治療提供了新的解釋?zhuān)蔡崾径纂p胍是一種理想的腸道細菌改良劑，這些效益不僅是糖尿病治療的基礎，也是多種慢性疾病包括抗衰老作用的基礎。

　　明年，這項名為”用二甲雙胍對抗衰老“的臨床試驗計劃將在美國開(kāi)始。目前，來(lái)自多家機構的科學(xué)家正在籌集資金并招募3000名年齡在70歲到80歲之間、患有或今后有可能患有癌癥、心臟病和癡呆癥的老年人。他們期待能借此證明，二甲雙胍能延緩衰老并阻止各種疾病的發(fā)生與發(fā)展。