流感病毒復制有容易出錯的特性，可以迅速產(chǎn)生耐藥性選擇的點(diǎn)突變，會(huì )嚴重損害流感治療的有效性。在流感病毒異三聚體復制結構內的核酸內切酶域是必不可少的，它處理寄主的mRNA前體作為病毒mRNA引物，對于流感藥物的發(fā)現是一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。對于設計合適的抑制劑和優(yōu)先選擇不太會(huì )導致臨床相關(guān)耐藥抗性突變的候選藥物時(shí)，了解潛在抑制劑的耐藥性的結構基礎很重要。
在PNAS最新在線(xiàn)報導的研究文章中用一個(gè)典型的核酸內切酶抑制劑（L-742001），在細胞培養和病毒生長(cháng)的小鼠模型中，運用誘導突變來(lái)選擇抗性突變和研究觀(guān)察到的抗性的結構和功能的基礎。研究發(fā)現在L-742001存在下反復傳代培養流感病毒并不會(huì )導致耐藥菌株的發(fā)展。只能通過(guò)隨機突變策略創(chuàng )造誘導點(diǎn)突變做到對L-742001敏感性降低。這些突變涉及核酸內切酶的活性位點(diǎn)，影響抑制劑的結合。包含突變的工程病毒在體內和體外都顯示了對L-742001的抗性。
運用分離的野生型和突變的內切酶域，研究人員運用動(dòng)力學(xué)、結合抑制劑和晶體學(xué)特征找到了引起抗L-742001的最重要的兩個(gè)突變是F105S和E119D。F105S是最少催化活性受損的酶，與其缺乏與在活性位點(diǎn)的單核苷作用一致。E119D產(chǎn)生最小活性的酶，無(wú)法有效進(jìn)行與天冬氨酸的置換。但盡管E119D在細胞和小鼠體內病毒復制的感染實(shí)驗中有最低的滴度，這兩個(gè)突變都有遠低于預期的影響。在感染期間，兩個(gè)突變當選擇性地與抑制劑結合時(shí)，明顯允許病毒復制的適當催化活性。
這項研究證實(shí)了核酸內切酶域是治療流感的一種優(yōu)良的藥物靶標，有助于急需的流感治療的新藥開(kāi)發(fā)，為研制一種新型的減少臨床酶抑制劑耐藥病毒株的流感治療藥物奠定了基礎。盡管能夠合成抗藥性的病毒，但在經(jīng)過(guò)10次傳代后都不太可能針對L-742,001產(chǎn)生野生型的病毒的抗性突變。這是非常令人鼓舞的。
用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。
健客價(jià)： ￥10本品主要用于以下適應癥中病情較重的患者：1．念珠菌?。河糜谥委熆谘什亢褪车滥钪榫腥?；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類(lèi)藥物或放射治療時(shí)，預防念珠菌感染的發(fā)生。 2．隱球菌?。河糜谥委熌X膜以外的新型隱球菌??；治療隱球菌腦膜炎時(shí)，本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。3．球孢子菌病。 4．本品亦可替代伊曲康唑用于芽生菌
健客價(jià)： ￥17本品主要用于以下適應癥中病情較重的患者 1.念珠菌病;用于治療口咽部和食道念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類(lèi)藥物或放射治療時(shí)，預防念珠菌感染的發(fā)生。 2.隱球菌病:用于治療腦膜以外的新型隱球菌??；治療隱球菌腦膜炎時(shí)，本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。 3.球孢子菌病。 4.本品亦可替代伊曲康唑
健客價(jià)： ￥13.5適應癥為本品主要用于以下適應癥中病情較重的患者：1.念珠菌?。?用于治療口咽部和食管念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類(lèi)藥物或放射治療時(shí)，預防念珠菌感染的發(fā)生。2.隱球菌?。?用于治療腦膜炎以外的新型隱球菌??；治療隱球菌腦膜炎時(shí)，本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。3.球孢子菌病。4.本品亦可替代伊曲康唑用于
健客價(jià)： ￥181.念珠菌?。?用于治療口咽部和食管念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類(lèi)藥物或放射治療時(shí)，預防念珠菌感染的發(fā)生。 2.隱球菌?。?用于治療腦膜炎以外的新型隱球菌??；治療隱球菌腦膜炎時(shí)，本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。 3.球孢子菌病。 4.用于接受化療、放療和免疫抑制治療患者預防念珠菌感染的治
健客價(jià)： ￥8.5用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。
健客價(jià)： ￥6用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。
健客價(jià)： ￥11.69本品主要用于以下適應癥中病情較重的患者： 1、念珠菌?。河糜谥委熆谘什亢褪车滥钪榫母腥?；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等，念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞素養類(lèi)藥物或放射治療時(shí)，預防念珠菌感染的發(fā)生。 2、隱球菌?。河糜谥委熌X膜以外的新型隱球菌??；治療隱球菌腦膜炎時(shí)，本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療物。 3、球孢子菌病。 4、本品亦可替代伊曲
健客價(jià)： ￥8本品適用于預防和治療A型（包括H1N1、H2N2、H3N2）流感病毒感染。
健客價(jià)： ￥33本品適用于預防（成人和兒童）和治療（成人）A型流感病毒感染，詳見(jiàn)包裝內部說(shuō)明書(shū)。
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