觀(guān)察發(fā)現，許多類(lèi)型的癌癥都具有腫瘤內異質(zhì)性（ITH），包括肺癌。盡管ITH可以影響患者對癌癥治療（比如靶向治療）的應答，但是ITH對患者接受免疫治療的抗腫瘤免疫和敏感性的影響尚未明確。目前，由倫敦大學(xué)癌癥研究所的CharlesSwanton等人牽頭的一項研究表明“在未經(jīng)免疫治療的腫瘤和接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的腫瘤中，新抗原ITH在測定抗腫瘤免疫方面具有作用。”該研究于2016年3月25日發(fā)表在Science雜志上。NATUREREVIEWSCLINICALONCOLOGY于2016年3月31日雜志發(fā)表了相關(guān)評論文章，詳情如下：

　　研究背景

　　隨著(zhù)腫瘤的生長(cháng)，它們需要突變，一些突變產(chǎn)生的新抗原可以影響患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應答。研究人員測定了新抗原腫瘤內異質(zhì)性對抗腫瘤免疫的影響。通過(guò)對ITH和新抗原負擔的整合分析，研究人員建立了克隆新抗原負擔和原發(fā)性肺腺癌患者總生存之間的關(guān)系。

　　研究詳情

　　研究人員評估了癌癥基因組改變（TCGA）項目中納入的早期非小細胞肺癌患者。在未經(jīng)免疫治療組，如果患者的腫瘤包含大量的克隆新抗原，并表現出低水平的新抗原異質(zhì)性，那么患者的總生存顯著(zhù)延長(cháng)?；虮磉_分析揭示，在大量克隆新抗原組中，存在一個(gè)被上調的免疫相關(guān)基因亞組，提示有炎性腫瘤微環(huán)境（編碼CD8α/β，IFN-γ，和顆粒酶A、B、H的基因的高水平表達）。這些基因的表達與免疫抑制調節因子的上調相對應，比如PD-1，PD-L1和PD-L2。

　　與這些數據相一致，研究人員還識別了在同時(shí)具有均質(zhì)性及異質(zhì)性腫瘤的早期NSCLC患者中，對克隆新抗原具有反應性的腫瘤浸潤CD8+T細胞。這些細胞的特性顯示了共抑制免疫檢查點(diǎn)分子的高表達，包括PD-1和效應器分子顆粒酶B。

　　對一組經(jīng)抗PD-1藥物pembrolizumab治療的NSCLC患者的單獨隊列的進(jìn)一步分析顯示，那些獲得持續臨床獲益的患者“與沒(méi)有臨床獲益的患者相比，具有顯著(zhù)更多、更均質(zhì)的預測性新抗原。”在經(jīng)治的NSCLC隊列和經(jīng)抗CTLA-4治療的黑色素瘤患者隊列中，與具有低克隆新抗原負擔或高水平新抗原ITH的患者相比，具有更大克隆新抗原負擔及低水平新抗原ITH的患者，表現出顯著(zhù)更長(cháng)的總生存。有趣的是，在一些緩解較差的患者中，發(fā)現了烷基化藥物誘導的亞克隆新抗原，烷基化藥物可增加突變負荷，這表明這些治療會(huì )增加總的新抗原負擔，但是不會(huì )引起有效的緩解。”

　　Swanton總結說(shuō)：“這些研究為針對存在于每個(gè)腫瘤細胞的克隆新抗原的治療策略鋪平了道路，可能有助于進(jìn)一步識別更可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的患者。我們的結果還表明需要進(jìn)一步測定目前標準治療的作用，特別是細胞毒藥物對克隆構型的作用。”