加州大學(xué)圣地亞哥醫學(xué)院的研究人員發(fā)現，曾被認為無(wú)關(guān)緊要的一種蛋白質(zhì)是從男性生育力到早期胚胎發(fā)育等一些過(guò)程中的核心作用因子。

　　論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫學(xué)院生殖醫學(xué)系教授MilesWilkinson博士說(shuō)：“我們獲得了一些證據，證實(shí)UPF3A蛋白是無(wú)義介導的mRNA降解(nonsense-mediatedmRNAdecay，NMD）信號通路的一個(gè)有力抑制因子。UPF3A以往被認為恰恰相反是NMD信號的一個(gè)促進(jìn)因子，但作用微弱，影響很小。因此，這一領(lǐng)域很大程度上忽略了UPF3A。”

　　NMD信號通路是一個(gè)重要的質(zhì)量控制機制，細胞利用它來(lái)除去錯誤的信使RNAs(mRNAs)。如果不被降解，這些異常的mRNAs會(huì )導致形成短蛋白質(zhì)版本，在細胞中造成嚴重破壞。Wilkinson說(shuō)：“人們認為，通過(guò)阻止生成這些截短蛋白質(zhì)，NMD抵御了許多疾病，包括癌癥、糖尿病和多種遺傳病，”Wilkinson說(shuō)。

　　Wilkinson說(shuō)，由于UPF3A是這一信號通路的一個(gè)自然抑制因子，可以設計一些藥物來(lái)抑制UPF3A，提高NMD信號通路的效力。一些疾病有可能獲得治療，包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥及馬凡氏綜合癥。

　　論文的共同第一作者、Wilkinson實(shí)驗室博士生SamanthaJones說(shuō)：“由于NMD可以檢測到突變引起的15-30%的人類(lèi)遺傳病，‘NMD療法’有潛力治療的遺傳病范圍廣闊。”

　　由于UPF3A在雄性睪丸中高水平表達，研究人員還探究了UPF3A是否有可能在生育中起作用。在小鼠實(shí)驗中，他們敲除了雄性生殖細胞中的UPF3A，發(fā)現這些突變小鼠生成的精子很少。

　　研究人員發(fā)現，UPF3A喪失大大降低了睪丸中進(jìn)行減數分裂的細胞數量。減數分裂是生成精子和卵子的細胞獨有的過(guò)程。“盡管還需要更多的研究，有可能UPF3A喪失引起了減數分裂過(guò)程自身的一種缺陷，”Wilkinson說(shuō)。

　　該研究小組還在小鼠模型中整體敲除了UPF3A，發(fā)現這會(huì )導致早期胚胎死亡。Jones說(shuō)：“這表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎發(fā)育的最初階段也起著(zhù)至關(guān)重要的作用，”Jones說(shuō)。

　　“這一故事的另一個(gè)意外轉折是，UPF3A有一個(gè)姐妹蛋白叫做UPF3B，是由X染色體編碼，對正常人類(lèi)認知至關(guān)重要，”Wilkinson說(shuō)。在人類(lèi)中喪失UPF3B可導致智力障礙，與自閉癥和精神分裂癥一類(lèi)的神經(jīng)發(fā)育疾病高度相關(guān)。

　　不同于UPF3A，UPF3B是NMD信號通路的一個(gè)激活因子。Wilkinson說(shuō)，這具有進(jìn)化意義，因為生成這兩個(gè)蛋白的兩種編碼基因來(lái)源于大約5億年前復制的一個(gè)基因，在那時(shí)首次出現了脊椎動(dòng)物。

　　Wilkinson說(shuō)：“盡管目前公認基因復制驅動(dòng)了物種的產(chǎn)生和適應，它仍然是一個(gè)知之甚少的進(jìn)化動(dòng)力。”尤其神秘的是，到底什么阻止了新復制的基因退化。Wilkinson和同事們發(fā)現，有可能使得復制UPF3A基因在5億年前避免基因衰變的一個(gè)簡(jiǎn)單機制。它丟失了活化必需的序列，變成了一個(gè)抑制子。“在遺傳水平上，丟失比獲得某些東西要容易得多。”

　　發(fā)現UPF3A和UPF3B發(fā)揮相反的效應，表明它們是基因復制一種相對少見(jiàn)的進(jìn)化結果的產(chǎn)物——功能對抗。UPF3B“開(kāi)啟”NMD而UPF3A“關(guān)閉”了NMD。

　　但為什么NMD會(huì )有這樣的一個(gè)“on”和“off”開(kāi)關(guān)？一種可能的解釋來(lái)自已經(jīng)確立的研究發(fā)現：NMD不僅是一個(gè)質(zhì)量控制機制，還是降解許多正常mRNAs的一條信號通路。“通過(guò)降解在發(fā)育的特異時(shí)間點(diǎn)編碼蛋白質(zhì)的一組mRNAs，NMD有可能極大地影響了發(fā)育，”Wilkinson說(shuō)。

　　事實(shí)上，許多實(shí)驗室都已經(jīng)發(fā)現，NMD對于從果蠅到人類(lèi)等生物體一些細胞類(lèi)型的發(fā)育起至關(guān)重要的作用。“我們的研究表明，UPF3A和UPF3B發(fā)揮音量控制作用，為了確保正常發(fā)育的進(jìn)行在適當的時(shí)間上調和下調了NMD，”Wilkinson說(shuō)。