烏謝爾綜合癥（Ushersyndrome，USH）是一種遺傳性疾病，顯著(zhù)特點(diǎn)是先天弱聽(tīng)或耳聾，以及進(jìn)行性的視覺(jué)喪失。臨床上依據相關(guān)的基因不同，將烏謝爾綜合癥分為三種不同的亞型。3型烏謝爾綜合癥由編碼CLRN1（clarin-1protein）的基因發(fā)生突變導致，患者出生時(shí)一般聽(tīng)力正常，隨后的幾十年會(huì )出現進(jìn)行性視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)喪失，并伴有平衡障礙。這種疾病目前還沒(méi)有有效的治療方案，可以說(shuō)是某種程度上的“無(wú)藥可治”。

　　最近發(fā)表在《NatureChemicalBiology》上的一項最新研究報道了首個(gè)治療3型烏謝爾綜合癥模式小鼠進(jìn)行性聽(tīng)覺(jué)喪失的小分子藥物。該靶向治療方法的發(fā)現為成千上萬(wàn)3型烏謝爾綜合癥患者及他們的家庭帶來(lái)了希望。這項研究由凱斯西儲大學(xué)醫學(xué)院的KumarN.Alagramam博士和YoshikazuImanishi博士領(lǐng)導，他們發(fā)展了一種小分子BF844可以抑制3型烏謝爾綜合癥常見(jiàn)的突變基因CLRN1N48K（Clarin-1-N48K）的表達。

　　該團隊使用了一種獨特的研究策略，包括基于細胞的高通量篩選，從50000個(gè)分子中找出穩定突變基因CLRN1N48K效果最好的320個(gè)分子；第二次篩選排除一些酶的抑制劑（減少藥物的副作用）、產(chǎn)生熒光的分子以及不太穩定的分子；最后是反復優(yōu)化分子的構效關(guān)系，最終找到最佳分子BF844。

　　研究者建立一中雙報告系統篩選潛在的小分子。當分子無(wú)效時(shí)細胞不顯色；當分子既能穩定CLRN1N48K，又表現出對酶的抑制作用時(shí)，細胞顯紅綠混合的熒光；只有當分子僅穩定CLRN1N48K，而不抑制酶時(shí)，細胞顯綠色熒光。

　　為了測試BF844的效果，醫學(xué)院的科學(xué)家發(fā)展了一種模擬3型烏謝爾綜合癥進(jìn)行性聽(tīng)力喪失的模式小鼠，結果表明BF844能有效減緩聽(tīng)力衰退的進(jìn)程，并防止耳聾。

　　Alagramam盛贊這一治療方案非常具有應用潛力，因為它能在病人出現聽(tīng)力衰退癥狀之前先發(fā)制人。

　　Imanishi則認為這項成果的意義不僅僅在于3型烏謝爾綜合癥和聽(tīng)力衰退，由于CLRN1N48K還與視覺(jué)喪失有關(guān)，該小分子理論上還能阻止患者的失明。另外，許多單基因失調是由使蛋白產(chǎn)物不穩定的點(diǎn)突變導致，他們的藥物研發(fā)策略理論上可以用于尋找所有穩定這些突變基因蛋白的藥物。

　　令人感慨的是，資助這項研究的CindyElden女士就是3型烏謝爾綜合癥患者，她30歲之前一直被誤診為2型烏謝爾綜合癥，Elden的父親為了治療女兒的疾病奔波了很長(cháng)時(shí)間。因此他們成立了3型烏謝爾綜合癥基金，呼吁人們更加關(guān)注這一基因疾病，并資助針對該疾病的基礎和臨床研究。